二、人工智能進(jìn)行疾病診斷，競(jìng)爭(zhēng)還是合作？

在整個(gè)大的醫(yī)療領(lǐng)域，疾病診斷，尤其是醫(yī)學(xué)影像（X射線、超聲、MRI 、CT和PET等）是人工智能比較得到認(rèn)可的方向。

2017年，Arterys公司的影像平臺(tái)Cardio AI成為FDA批準(zhǔn)的首例人工智能輔助診斷工具，用于幫助醫(yī)生分析心臟核磁共振圖像，可自動(dòng)化描繪圖像中的心室輪廓線，并計(jì)算心室功能相關(guān)參數(shù)；隨后其Lung AI和Liver AI也陸續(xù)獲得FDA的批準(zhǔn)，用于輔助醫(yī)生分析肺結(jié)節(jié)和肝臟損傷。今年2月份，Viz．AI公司的ContaCT也獲得FDA批準(zhǔn)用于分析大腦CT的掃描圖像，用以發(fā)現(xiàn)與中風(fēng)相關(guān)的信號(hào)（如可疑的大血管堵塞），及時(shí)通知醫(yī)生。

令人振奮的是，近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)IDx公司的IDx－DR可獨(dú)立用于初步篩查糖尿病視網(wǎng)膜病變，判斷是否需要醫(yī)生的進(jìn)一步評(píng)估和診斷。

除了工業(yè)界的進(jìn)展，學(xué)術(shù)界高水平雜志上人工智能影像相關(guān)的工作也屢見(jiàn)不鮮，2016年的JAMA和2018年的Cell都有人工智能在診斷眼科疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫的研究報(bào)道。簡(jiǎn)而言之，人工智能對(duì)疾病影像的識(shí)別有著較高的靈敏度和特異性，速度快和重現(xiàn)性也是人工智能的優(yōu)勢(shì)所在，醫(yī)生群體都開(kāi)始擔(dān)心會(huì)不會(huì)被人工智能搶走工作。

人工智能在醫(yī)學(xué)影像診斷方面的優(yōu)異表現(xiàn)，其實(shí)一點(diǎn)也不意外，本來(lái)這一輪的人工智能浪潮的催化劑就是斯坦福大學(xué)教授、谷歌云首席科學(xué)家李飛飛的ImageNet。源于某些疾病的影像診斷有較為明晰的標(biāo)識(shí)，以及足夠的訓(xùn)練集，人工智能在影像數(shù)據(jù)集上能達(dá)到與醫(yī)生不相上下的正確率。

但現(xiàn)實(shí)環(huán)境會(huì)比文獻(xiàn)或諸多人機(jī)PK大賽中嚴(yán)格控制的條件要復(fù)雜，雖然人工智能通過(guò)引入Dropout和DropConnect等算法來(lái)減少過(guò)度擬合，但數(shù)據(jù)多樣性不足仍會(huì)導(dǎo)致人工智能存在偏向性，泛化能力不足，對(duì)罕見(jiàn)疾病更是束手無(wú)策。

其次，當(dāng)前的人工智能只能從事指定類型的智能行為，有諸多的適用條件和范圍，譬如IDx－DR除了仍然需要專業(yè)人員操作眼底照像機(jī)獲得高質(zhì)量圖像，而且需要在使用之前排除多種不適用狀況，如持續(xù)性視力喪失、視力模糊、增殖性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等癥狀。

再次，遇到某些模棱兩可的疾病影像，就常常需要醫(yī)生在讀片時(shí)問(wèn)診病人及結(jié)合病人之前的病歷報(bào)告來(lái)綜合判斷，這類需要根據(jù)醫(yī)學(xué)常識(shí)進(jìn)行邏輯推理判斷的任務(wù)對(duì)人工智能而言似乎并不容易。在威諾格拉德模式挑戰(zhàn)（一種代詞消歧的自然語(yǔ)言問(wèn)題，用于區(qū)分人工智能是基于常識(shí)來(lái)理解對(duì)話還是基于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的猜測(cè)）中，人工智能潰不成軍。

最后，所有的人工智能工作只有遵循臨床指南，才可能被醫(yī)生群體所認(rèn)可，譬如最像醫(yī)生的IDx－DR擅長(zhǎng)視網(wǎng)膜成像的圖像解讀，在2017年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)對(duì)篩查糖尿病視網(wǎng)膜病變的立場(chǎng)聲明中，視網(wǎng)膜成像屬于證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)的E級(jí)證據(jù)，而且FDA也明確表示病人在40和60歲以及有任何視覺(jué)問(wèn)題時(shí)，仍然需要全套的眼科檢查，更何況人工智能通過(guò)多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的黑匣子給出的結(jié)果并不令人放心。

同時(shí)醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，臨床指南也會(huì)修改，有可能導(dǎo)致之前訓(xùn)練集的標(biāo)識(shí)需要重新來(lái)過(guò)。數(shù)據(jù)標(biāo)識(shí)工作可謂是勞動(dòng)密集型工種，諸多類似富士康的雇傭大量人員，只是這些數(shù)據(jù)標(biāo)識(shí)工廠并沒(méi)有出現(xiàn)在光鮮的新聞上。醫(yī)藥類數(shù)據(jù)標(biāo)識(shí)由于其專業(yè)性強(qiáng)，對(duì)標(biāo)識(shí)人員的水平要求更高。

人工智能醫(yī)學(xué)影像肯定是未來(lái)的方向，有望廣泛進(jìn)入各大醫(yī)院作為醫(yī)生的助手在多種疾病的診斷上提供真正有實(shí)用價(jià)值的參考性意見(jiàn)。只是目前的人工智能離媒體宣揚(yáng)的“替代醫(yī)生”還有很長(zhǎng)的路途。

其實(shí)如果著力于人眼不可及的領(lǐng)域，也許是另一條可行之路，譬如把疾病診斷簡(jiǎn)化到分子水平。如果人工智能選擇彌補(bǔ)人類缺乏的能力，而不是去和人類競(jìng)爭(zhēng)，那被接受的概率和速度要大得多、快得多。

我們知道，腫瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)，即使是看起來(lái)很相似的腫瘤形態(tài)，也可能有著不同的基因變異，此時(shí)病理學(xué)常無(wú)能為力。而且腫瘤的異質(zhì)性也是導(dǎo)致新藥研發(fā)缺乏針對(duì)性而失敗的重要原因。

近期，Nature雜志發(fā)表了一篇文章，一百多位科學(xué)家聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一套基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤DNA甲基化來(lái)進(jìn)行疾病診斷和分類的人工智能，它與標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法有可比性，而且更重要的是，因?yàn)橥耆�基于不同的角度，這套人工智能還可以發(fā)現(xiàn)目前醫(yī)學(xué)指南中未分類的腫瘤類型，為腫瘤的精準(zhǔn)治療和新藥開(kāi)發(fā)提供重要信息。

三、人工智能能否顛覆新藥研發(fā)？

與醫(yī)學(xué)影像診斷相比，新藥研發(fā)最大的特點(diǎn)在于大家時(shí)刻處于沒(méi)有頭緒的狀態(tài)。如果有藥物研發(fā)相關(guān)的新技術(shù)出現(xiàn)，不差錢的大藥廠肯定非常樂(lè)意一試。不過(guò)這些新技術(shù)能否為新藥研發(fā)的成功率帶來(lái)革命性的提升？

總體來(lái)看，很遺憾，基本上是沒(méi)有；局部來(lái)看，某些技術(shù)在藥物研發(fā)的某些階段的確能夠起到重要提速的作用，譬如已進(jìn)入新藥研發(fā)多年的高通量篩選和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)等曾經(jīng)期待的“顛覆性”技術(shù)。

究其原因，新藥研發(fā)最大的坑是生物。整個(gè)藥物研發(fā)進(jìn)程，就是在驗(yàn)證某個(gè)靶點(diǎn)在人體中的生物學(xué)功能的過(guò)程。真正需要填充的大坑其實(shí)是優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的缺乏，動(dòng)物模型臨床轉(zhuǎn)化差和疾病異質(zhì)性等。生物系統(tǒng)內(nèi)在的復(fù)雜性，注定這是一個(gè)很難解決的問(wèn)題。所以諸多媒體口中的人工智能無(wú)所不能，“提高新藥研發(fā)成功率，引發(fā)制藥革命”的贊譽(yù)之詞得時(shí)刻警惕，泡沫破滅時(shí)，飛得越高，跌得也越重。

首先，人工智能能否預(yù)測(cè)一個(gè)化合物能成為藥物？這個(gè)答案很可能是否定的，因?yàn)樯疃葘W(xué)習(xí)依賴于高質(zhì)量、有標(biāo)識(shí)的大數(shù)據(jù)集。目前只有大概1600個(gè)被FDA批準(zhǔn)的新藥（Nat Rev Drug Discov． 2017；16（1）：19－34），遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上大數(shù)據(jù)。而類似針對(duì)假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的藥物Eteplirsen等，能否標(biāo)注其為成功的新藥，也需要打個(gè)問(wèn)號(hào)。

同時(shí)，不計(jì)其數(shù)倒在路上的化合物，也不能說(shuō)就沒(méi)有可能成為新藥，如果能夠?qū)ふ业胶线m人群和適應(yīng)癥，滄海遺珠也能鑲上皇冠。這樣看來(lái)，我們自己都沒(méi)有鬧明白什么樣的化合物算是藥物，加分罰分我們都無(wú)法給出明確的定義。

與棋類游戲或者影像診斷相比，新藥研發(fā)規(guī)則不明確，數(shù)據(jù)不明晰甚至含有錯(cuò)誤信息，而且充滿了高度不確定性，這給以高質(zhì)量標(biāo)識(shí)數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)的深度學(xué)習(xí)人工智能帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。

?藥物發(fā)現(xiàn)的基本流程，圖片來(lái)自tdi．ox．a(chǎn)c．uk

其次，人工智能在新藥研發(fā)的各個(gè)階段表現(xiàn)如何？新藥研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，從靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證，到先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，再到候選化合物的挑選及開(kāi)發(fā)，最后進(jìn)入到臨床研究，可謂是九死一生。

目前，人工智能在新藥研發(fā)的各個(gè)領(lǐng)域也的確是熱鬧非凡，諸多大型制藥公司開(kāi)始與人工智能初創(chuàng)公司開(kāi)展合作：阿斯利康與Berg、強(qiáng)生與Benevolent AI、基因泰克與GNS Healthcare、默沙東與Atomwise、武田制藥與Numerate、賽諾菲和葛蘭素史克與Exscientia、輝瑞與IBM Watson等，各自合作的側(cè)重點(diǎn)也有所不同，但主要集中于靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證包括生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)（如何理解疾�。┖拖葘�(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化（如何設(shè)計(jì)藥物）這兩個(gè)領(lǐng)域。

四、人工智能在新機(jī)制和新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用

目前，常見(jiàn)的即利用人工智能分析海量的文獻(xiàn)、專利和臨床結(jié)果，找出潛在的、被忽視的通路、蛋白和機(jī)制等與疾病的相關(guān)性，從而提出新的可供測(cè)試的假說(shuō)，以期望發(fā)現(xiàn)新機(jī)制和新靶點(diǎn)。藥物靶點(diǎn)對(duì)于整個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目的重要性不言而喻，譬如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）讓多少大佬折戟沉沙、馬革裹尸，最后的“武士”——默沙東仍然慘淡謝幕；而PD－1又讓多少人欣喜若狂、趨之若鶩，帶動(dòng)著整個(gè)生物大分子領(lǐng)域的快速飛升。

當(dāng)前的新藥研發(fā)缺乏優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，已經(jīng)是眾人皆知的事實(shí)，一旦出現(xiàn)一個(gè)獲得臨床驗(yàn)證的新靶點(diǎn)，疊羅漢式的前仆后繼并不鮮見(jiàn)，而在該靶點(diǎn)位于前列的公司估值也是高不可攀。在制藥界這般尷尬的境遇下，志在尋找新靶點(diǎn)新機(jī)制的人工智能的出現(xiàn)，自然成了茫茫大海中的救生浮木，獲得追捧，催生了諸多的生物技術(shù)公司。

Berg基于人工智能的Interrogative Biology平臺(tái)技術(shù)通過(guò)分析海量病人和正常人樣本（如蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)）來(lái)尋找治療疾病的新靶點(diǎn)和診斷疾病的生物標(biāo)志物；GNS Healthcare 基于人工智能的REFS技術(shù)分析海量的生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，為患者推薦最合適的治療手段和藥物；IBM Watson新藥發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)通過(guò)分析海量文獻(xiàn)尋找潛在的關(guān)聯(lián)性來(lái)產(chǎn)生新的假說(shuō)推動(dòng)新藥研發(fā)；還有年初剛獲得國(guó)內(nèi)領(lǐng)投的美國(guó)公司Engine Biosciences，也是利用其人工智能技術(shù)來(lái)進(jìn)行老藥新用、新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)以及精準(zhǔn)醫(yī)療等。

但人工智能會(huì)比目前優(yōu)秀的生物學(xué)家做得更好嗎？