HER2 ADC爆火之后，熱度最高的或?qū)貶ER3 ADC。

2023年10月19日，默沙東以220億美元的總價(jià)打包拿下了第一三共的三款A(yù)DC藥物權(quán)益，其中進(jìn)度最為領(lǐng)先的就是HER3 ADC藥物patritumab-dxd。

緊隨默沙東之后，百時(shí)美施貴寶也選擇重金入局，以8億美元首付款、總交易金額最高可達(dá)84億美元，引進(jìn)百利天恒HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1。

持續(xù)的重磅交易，進(jìn)一步引發(fā)HER3的研發(fā)熱情，或許也預(yù)示了HER3的拐點(diǎn)。

從1989年HER3靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，30年時(shí)間里，包括羅氏、安進(jìn)、第一三共在內(nèi)的多家大藥企都曾折戟于此。但現(xiàn)在，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。

不過，HER3靶點(diǎn)的未來屬于誰，現(xiàn)在還沒有定論。至少，領(lǐng)跑者patritumab-dxd，在2025年ASCO大會上公布的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，戰(zhàn)斗力并不強(qiáng)悍：

PFS獲益有限，加上特有的間質(zhì)性肺炎問題，讓patritumab-dxd的前景面臨了更多的不確定性。更重要的是，OS 未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，5月29日，默沙東宣布撤回上市申請。

這意味著，熱鬧的HER3靶點(diǎn)領(lǐng)域又有了新變數(shù)，屬于后來者超車的機(jī)會可能來了。

/ 01 / 被ADC改變的命運(yùn)

HER3靶點(diǎn)的命運(yùn)，某種程度上是被ADC改變的。

HER3與明星靶點(diǎn)EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由于結(jié)合力低、內(nèi)在激酶活性極低等問題遲遲無法成藥。

由于HER3內(nèi)在激酶活性極低，無法被制成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發(fā)的起點(diǎn)。

包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內(nèi)的多款HER3單抗相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)。遺憾的是，圍繞著HER3單抗的研發(fā)基本都以失敗告終。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些HER3單抗普遍有效性不足。由于HER3單抗通過結(jié)合HER3，阻擋NRG配體發(fā)揮作用，但HER3結(jié)合力較低可能會影響藥效。

HER3藥物的研發(fā)也由此進(jìn)入了一段冷靜期。隨著ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟，HER3的藥物研發(fā)才迎來了第二春。

相比于單抗，ADC的優(yōu)勢是通過誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，不必完全依賴HER3誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

Patritumab-dxd則是該領(lǐng)域的潛在破局者。

在2023年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會期間，第一三共公布了Patritumab-dxd的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

其中，針對非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪23個(gè)月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率為40.2%，無進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，總生存期為15.8個(gè)月。

值得注意的是，這一結(jié)果針對的是已平均接受過4線治療的患者，超過15個(gè)月的總生存期，對于晚期或轉(zhuǎn)移性如EGFR突變NSCLC患者來說，已經(jīng)算是史無前例的數(shù)據(jù)。

尤其是對待EGFR耐藥患者，Patritumab-dxd的客觀緩解率也達(dá)到了39%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到6.9個(gè)月，無進(jìn)展生存期達(dá)到8.2個(gè)月。

也正因此，Patritumab-dxd主攻該群體，快速推進(jìn)二、三期臨床的研究，試圖快速上岸。

/ 02 / 新拐點(diǎn)又至

距離獲批，Patritumab-dxd原本只差臨門一腳。

完成收購后不久，2023年12月22日第一三共和默沙東宣布，patritumab-dxd的上市申請，獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，適應(yīng)癥為既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

雖然在2024年年中被拒，但不管是默沙東還是第一三共均指出，CRL與第三方生產(chǎn)問題有關(guān)，而不是有關(guān)療效或安全性的任何問題。

情況確實(shí)如此。第一三共、默沙東很快重新提交了patritumab-dxd的上市申請，并在去年9月份指出，驗(yàn)證性Herthena-Lung02 試驗(yàn)已達(dá)到其主要終點(diǎn)，顯示與化療相比，無進(jìn)展生存期有“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的改善。

換句話說，Patritumab-dxd可以上岸。結(jié)果并沒有如愿，2025年ASCO上公布的3期研究Herthena-Lung02最新研究數(shù)據(jù)，引發(fā)了市場關(guān)于其競爭力的擔(dān)憂。

結(jié)果顯示，HER3-DXd在主要終點(diǎn)PFS方面，相較對照組確實(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的改善：P=0.011。但在數(shù)值上卻很糟糕，patritumab-dxd組中位PFS為5.8個(gè)月，化療組為5.4個(gè)月，也就是說僅僅只有0.4個(gè)月的改善，HR=0.77。

更關(guān)鍵的是，OS數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)DXD有效載荷的已知問題間質(zhì)性肺炎無法避免：雖然大部分是低級別的，但I(xiàn)LD仍然導(dǎo)致了兩個(gè)5級事件。

獲益有限，毒副作用讓人擔(dān)憂，這無疑讓市場對其后續(xù)的臨床競爭力存疑，尤其是patritumab-dxd屬于默沙東以15億美元預(yù)付款獲得許可的分子之一，質(zhì)疑聲顯然更大了。

也正因此，在數(shù)據(jù)結(jié)果公布后，市場對于patritumab-dxd的命運(yùn)概括為：懸而未決。最終，以撤回上市收場。

/ 03 / 來自HER3 ADC的啟示

當(dāng)然，patritumab-dxd遇阻，并不會影響HER3靶點(diǎn)的命運(yùn)，因?yàn)檫�有后來者們正在摩拳擦掌。

同樣是在ADC賽道，對于包括映恩生物等在內(nèi)的后來者來說，這可能意味著是一個(gè)難得的超車機(jī)會，畢竟不同選手的分子競爭要點(diǎn)，不盡相同。

而如果被超車，默沙東顯然是最郁悶的。

基于DXd-ADC平臺，第一三共已經(jīng)研發(fā)出了一款成功的HER2 ADC藥物DS-8201，這款藥物展示出對乳腺癌的超強(qiáng)殺傷作用，成功證明了DXd ADC平臺在多個(gè)靶點(diǎn)上的廣泛適用性，甚至重塑了整個(gè)ADC的未來空間。

對于默沙東來說，其愿意為第一三共處于臨床階段的三款A(yù)DC高價(jià)買單，某種程度上也是基于對第一三共DXd ADC平臺的信任，認(rèn)為在DS-8201身上出現(xiàn)的顛覆性效果，有可能會在其他靶點(diǎn)的ADC藥物上重現(xiàn)。

只是目前來看，可能并沒有那么順利，這也給了平臺型企業(yè)更多警示。

先通過一種藥物的成功證明自身平臺的價(jià)值，在平臺價(jià)值獲得肯定后，再將平臺拓展至創(chuàng)新靶點(diǎn)，從而持續(xù)的推出新產(chǎn)品的策略，看上去完美無瑕，但在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，可能沒有那么容易。

       原文標(biāo)題 : HER3 ADC超車機(jī)會來了