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引言

傳染病的抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）是一種宿主抗體使感染嚴(yán)重程度增加的現(xiàn)象。在初次感染或接種疫苗后引發(fā)的抗體可以通過精確識別感染病原體表達(dá)的特定抗原和表位來提供對后續(xù)感染的長期保護(hù)。一旦與靶表位結(jié)合，抗體可以引發(fā)多種保護(hù)功能，包括病原體中和、抗體依賴性吞噬、抗體依賴的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。然而，抗體并不總是保護(hù)宿主，正如抗體可以通過多種途徑預(yù)防感染一樣，它們也可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)感染的嚴(yán)重程度。

目前，傳染病ADE的確切分子機(jī)制尚不完全清楚。幾項研究表明，在傳染病ADE期間，抗體的效應(yīng)功能要么被破壞以使病原體受益，要么被大量交叉反應(yīng)但無效的抗體抑制，要么被異常激活以驅(qū)動病理炎癥。至關(guān)重要的是，ADE可能發(fā)生在感染或繼發(fā)感染的主要過程中。因此，了解ADE的潛在機(jī)制對于了解許多傳染病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展至關(guān)重要，并且有助于改進(jìn)未來的疫苗設(shè)計和傳染病治療方法。

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一、增加病原體載量

ADE的公認(rèn)機(jī)制是抗體依賴性病原體載量增加（ADIPL）。在這種情況下，針對病原體的特異性抗體增強(qiáng)了病原體在宿主細(xì)胞中的吸收和復(fù)制，最終導(dǎo)致病原體載量增加。登革熱病毒感染就是這一現(xiàn)象的例證，交叉反應(yīng)但中和不良和非中和抗體會加劇疾病的嚴(yán)重程度。在病毒相關(guān)的ADIPL中，抗體可以增加病毒感染細(xì)胞的總數(shù)（增強(qiáng)病毒攝取，稱為外源性ADE）或每個細(xì)胞釋放的新病毒顆粒的數(shù)量（增強(qiáng)病毒復(fù)制，稱為內(nèi)源性ADE）。

ADIPL主要基于三個基本原理：一是ADIPL僅發(fā)生在抗體濃度的特定窗口內(nèi)。與單獨病原體相比，特定的抗體與病原體的計量比，可以促進(jìn)病原體的吸收或復(fù)制；二是能與病原體結(jié)合的非中和抗體能夠增強(qiáng)病原體進(jìn)入FcγR表達(dá)細(xì)胞，主要是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增加了這些細(xì)胞類型的感染機(jī)會�；蛘�，與FcγR表達(dá)細(xì)胞結(jié)合的非中和抗體調(diào)節(jié)細(xì)胞的內(nèi)在抗病毒效應(yīng)器功能，最終導(dǎo)致病原體復(fù)制增加；三是感染細(xì)胞數(shù)量或從細(xì)胞中釋放的病原體數(shù)量的增加最終會導(dǎo)致更高的病原體載量，從而增加疾病的嚴(yán)重程度。

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二、抗體依賴性血清抵抗（ADSR）

ADE的一個經(jīng)常被忽視的機(jī)制是抗體介導(dǎo)的保護(hù)，使其免受血清驅(qū)動的病原體殺傷，也就是說，阻止了通過激活補(bǔ)體級聯(lián)來殺傷病原體。ADSR使細(xì)菌能夠在感染期間阻止補(bǔ)體的裂解作用，受三個基本原理的支配。原理一是，盡管補(bǔ)體級聯(lián)激活，但針對特定細(xì)菌抗原的高滴度抗體可以抑制血清殺傷；原理二是這些抑制性抗體可以阻斷其他保護(hù)性抗體的殺菌作用；原理三是當(dāng)去除這些抗原特異性抑制性抗體后，可以恢復(fù)血清殺傷。

ADSR介導(dǎo)的抗體具有多種抗原靶點，但其作用的統(tǒng)一機(jī)制尚未完全闡明。然而，空間干擾似乎是迄今為止提出的最合理的機(jī)制。在大多數(shù)情況下，ADSR的抗體特異性靶向多糖抗原，如莢膜、O-抗原陽性脂多糖（LPS）或脂寡糖。在這種情況下，升高的抗體滴度與這些抗原的遠(yuǎn)端區(qū)域結(jié)合，通過 “掩蓋”細(xì)菌來發(fā)揮血清抵抗作用。

ADSR涉及的另外一種機(jī)制是蛋白特異性抑制抗體，不僅靶向脂多糖和衣殼，還靶向細(xì)菌蛋白抗原，包括Lip/H.8、Laz、pili和Rmp。在小鼠模型中，Rmp抗體已被證明會增加淋病奈瑟菌的細(xì)菌負(fù)荷，Rmp的抑制性抗體可以促進(jìn)補(bǔ)體激活，但它們會將補(bǔ)體轉(zhuǎn)移到“非殺菌位點”，使攜帶Rmp抗體的個體更容易感染淋球菌。相比之下，結(jié)合Lip/H.8或Laz脂蛋白上保守的五肽重復(fù)基序的IgG抗體通過防止C4沉積在腦膜炎奈瑟菌表面來抑制血清殺傷。因此，與靶向多糖抗原相比，蛋白質(zhì)抗原靶標(biāo)的ADSR機(jī)制是多樣的。

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三、抗體依賴性炎癥（ADEI）

抗體還可以通過增強(qiáng)病理炎癥來增強(qiáng)感染期間的疾病嚴(yán)重程度�？贵w依賴性炎癥增強(qiáng)（ADEI）是一種抗體效應(yīng)器功能，長期以來一直存在爭議。但新冠肺炎大流行期間的研究表明，ADEI可以在病毒感染期間增加疾病病理學(xué)。ADEI遵循四大原則：一是針對特定病原體的抗體會增強(qiáng)病理炎癥，而不一定會增加病原體載量；二是ADEI可能發(fā)生在原發(fā)性和繼發(fā)性感染期間；三是抗體可以與完整的感染性病原體（完整的病毒顆�；蚣�(xì)菌）、自由循環(huán)的病原體衍生抗原（例如新冠刺突蛋白）或細(xì)胞結(jié)合抗原形成促炎免疫復(fù)合物；四是ADEI需要FcγR和炎癥模式識別受體（PRRs）之間的串?dāng)_來觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

單獨FcγR激活不會引發(fā)炎性細(xì)胞因子釋放。FcγRs可以作為“共發(fā)病檢測”受體，只有當(dāng)兩種信號（例如抗體和微生物刺激或抗體和細(xì)胞因子）同時存在于相同的亞細(xì)胞位置時，才會引發(fā)特定的反應(yīng)。根據(jù)激活或抑制FcγR的參與程度，細(xì)胞因子反應(yīng)可能偏向于非保護(hù)性。例如，在利什曼原蟲感染期間，抗體增強(qiáng)巨噬細(xì)胞IL-10的釋放，同時降低保護(hù)性IL-12水平，從而加劇利什曼病的嚴(yán)重程度。

另外，抗體可能使病原體能夠通過FcγR依賴性遞送至含有PRR的內(nèi)體，如Toll樣受體3（TLR3）、TLR7和TLR8�？贵w增強(qiáng)病原體對溶酶體的靶向也會引發(fā)溶酶體破裂，最終導(dǎo)致炎性小體激活、IL-1β釋放。最后，抗體可能會增強(qiáng)補(bǔ)體驅(qū)動的炎癥，進(jìn)一步加劇呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）感染期間觀察到的癥狀。

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四、抗細(xì)胞因子自身抗體

除了由病原體反應(yīng)性抗體驅(qū)動的ADE外，針對宿主分子的自身抗體也會在感染期間加重疾病的嚴(yán)重程度。例如，針對I型干擾素（IFNα2、IFNβ、IFNω）的自身抗體，所有這些都通過IFNAR受體發(fā)出信號，與新冠肺炎嚴(yán)重程度的增加有關(guān)。同樣，這些自身抗體也可能是高達(dá)40%的西尼羅河病毒腦炎病例和5%的嚴(yán)重IAV肺炎病例的基礎(chǔ)。兩個基本原理控制著自身抗體引起的疾病病理增強(qiáng)。原理一是抗體靶向宿主分子，而不是病原體衍生的抗原；原理二是自身抗體滴度足夠高，在感染期間會增加疾病的嚴(yán)重程度。關(guān)于自身抗體引起疾病增強(qiáng)的分子機(jī)制，主要有幾個方面：一是自身抗體可以通過直接阻斷細(xì)胞因子與其同源受體的相互作用來中和細(xì)胞因子功能；二是通過使細(xì)胞因子聚集成免疫復(fù)合物，使其與受體隔離；三是通過FcR依賴性清除細(xì)胞因子-自身抗體免疫復(fù)合物來耗盡循環(huán)中的細(xì)胞因子。-

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結(jié)語

疫苗是人類歷史上最成功的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一，使許多傳染病的死亡率和發(fā)病率顯著降低。然而，疫苗增強(qiáng)型疾病是疫苗安全性和有效性的一個相當(dāng)大的問題。最早在20世紀(jì)60年代，在滅活病毒疫苗（針對RSV和麻疹）中就觀察到了這種現(xiàn)象。而最近，與登革熱疫苗相關(guān)的ADE引起了人們對疫苗安全性的關(guān)注。因此，必須在疫苗設(shè)計和測試的各個階段仔細(xì)考慮如何預(yù)防和識別潛在的ADE。首先，恰當(dāng)?shù)目乖�選擇和設(shè)計對于避免潛在的ADE至關(guān)重要。例如在小鼠模型中，抗Rmp抗體降低了對淋病奈瑟菌的療效，那么從任何潛在的淋病奈瑟球菌疫苗中排除Rmp抗原可能有助于減少任何潛在的ADSR效應(yīng)。此外，盡管針對流感病毒等的通用或泛病原體疫苗是疫苗學(xué)領(lǐng)域的一個關(guān)鍵目標(biāo)，但這可能會增加自身免疫性疾病增強(qiáng)的可能性。確保疫苗不會增強(qiáng)自身免疫性疾病，對于疫苗安全和公眾對疫苗的信任至關(guān)重要。在疫苗的設(shè)計方面，新一代RSV亞基疫苗將RSV融合蛋白穩(wěn)定在融合前的構(gòu)象。這些疫苗可引發(fā)保護(hù)性中和抗體，并在保護(hù)老年人方面顯示出良好的高效性和安全性。在新冠肺炎疫苗開發(fā)期間，人們最初也提出了對ADE引起的疫苗增強(qiáng)疾病的類似擔(dān)憂。然而，mRNA、病毒載體和蛋白質(zhì)亞基疫苗的安全性和有效性非常高，反映了抗原設(shè)計的這些關(guān)鍵進(jìn)展。最后，許多研究表明，以特定方式刺激免疫系統(tǒng)的新型佐劑可以增強(qiáng)保護(hù)作用，一些佐劑，如β-葡聚糖，已被建議有助于預(yù)防ADE。

參考資料：

1.Mechanisms of antibody-dependent enhancement of infectious disease. Nat Rev Immunol.2024 Aug 9.

       原文標(biāo)題 : 傳染病抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）的作用機(jī)制