藥物研發(fā)正面臨巨大挑戰(zhàn)，新藥研發(fā)周期長(zhǎng)（約14年）、新藥研發(fā)成本居高不下（超10億美元），上市藥物九死一生（成功率不足10％）…．．．為了扭轉(zhuǎn)頹勢(shì)，預(yù)期能夠降低研發(fā)成本的AI技術(shù)受到了制藥行業(yè)的關(guān)注。

AI＋藥物研發(fā)賽道全球已有超100家企業(yè)，大多數(shù)集中在優(yōu)化候選藥物這一環(huán)節(jié)。不幸的是，進(jìn)入臨床一期候選藥物數(shù)量的增加并不能直接帶來(lái)上市成功率的顯著提升。藥企如果借力大數(shù)據(jù)和AI技術(shù)在以下幾個(gè)問(wèn)題上找到突破性的解決方案，將帶來(lái)巨大的回報(bào)：如何提高臨床試驗(yàn)成功率？如何提高藥物的有效率？如何不斷拓展適應(yīng)癥？能否喚回失敗的藥物？

這幾個(gè)問(wèn)題都可歸結(jié)于如何找到能讓人藥更匹配的標(biāo)志物。生物標(biāo)志物用于疾病診斷、分型、分期，判斷藥物在目標(biāo)人群的有效性和安全性，在藥物開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用中的作用日益提升，被喻為藥物研發(fā)漫漫征途中的“指南針”。

那么，標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀如何？AI＋大數(shù)據(jù)如何助力標(biāo)志物開(kāi)發(fā)？除了單分子，標(biāo)志物還能以什么形式產(chǎn)生？

在本文中，有以下六個(gè)要點(diǎn)值得關(guān)注

1．單一分子生物標(biāo)志物紅利逐漸枯竭，基于大數(shù)據(jù)的新標(biāo)志物將帶來(lái)新紅利；

2．從數(shù)據(jù)到標(biāo)志物，存在維度詛咒、變異洪流、算力泥沼三大挑戰(zhàn)；

3．來(lái)自中國(guó)頂尖機(jī)構(gòu)的生命與計(jì)算交叉團(tuán)隊(duì)，潛心二十年，研發(fā)出基于計(jì)算醫(yī)學(xué)的藥物Pattern發(fā)現(xiàn)引擎；

4．渡過(guò)技術(shù)和數(shù)據(jù)積累期，藥物Pattern發(fā)現(xiàn)引擎TD－P平臺(tái)進(jìn)入商業(yè)化階段；

5．平臺(tái)的最新成果，CDK4／6抑制劑在乳腺癌以外癌種中的新應(yīng)用場(chǎng)景已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)；

6．實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)從”三個(gè)10”到“三個(gè)5”的全面升級(jí)。

簡(jiǎn)單標(biāo)志物紅利枯竭，大數(shù)據(jù)中蘊(yùn)藏新紅利

單一分子生物標(biāo)志物曾經(jīng)成就過(guò)諸多的明星靶向藥物。但是簡(jiǎn)單標(biāo)志物紅利正在逐漸枯竭。如果將藥物伴隨診斷的基因組學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)比喻為從樹(shù)上摘桃子的話，這種通過(guò)“篩選”單個(gè)位點(diǎn)突變就能獲得明確標(biāo)志物的方式就好比摘低處的桃子，易得且成本優(yōu)勢(shì)明顯，但畢竟這樣的桃子數(shù)量有限，目前基本被摘完。

全球每年產(chǎn)生的生物數(shù)據(jù)總量已達(dá)EB（109G）級(jí)。隨著不斷下降的測(cè)序成本，多種組學(xué)數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)影像和臨床資料在內(nèi)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)產(chǎn)出達(dá)到了10TB／人的水平。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)已經(jīng)可以完整刻畫(huà)生命系統(tǒng)。 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)收錄生物醫(yī)學(xué)3000萬(wàn)篇文獻(xiàn)，每天還有超1萬(wàn)篇的新提交。 利用知識(shí)、解讀數(shù)據(jù)來(lái)尋找新標(biāo)志物的新紅利，無(wú)疑為業(yè)內(nèi)帶來(lái)了新期望。美國(guó)FDA腫瘤學(xué)卓越研究中心前主任曾表示，人工智能最有希望的應(yīng)用之一是生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)。

從全球?qū)嵺`來(lái)看，國(guó)際上已經(jīng)出現(xiàn)了幾家能利用知識(shí)圖譜、機(jī)器學(xué)習(xí)掌控生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的AI公司。英國(guó)獨(dú)角獸公司Benevolent AI和諾華制藥公司在2019年簽訂了一項(xiàng)合作，旨在利用AI技術(shù)探索臨床階段腫瘤藥物適應(yīng)癥和響應(yīng)人群。Insilico Medicine公司通過(guò)收集大量不同年齡的健康和患病人群的多類(lèi)組學(xué)數(shù)據(jù)，尋找與衰老和疾病有關(guān)的生物標(biāo)記物。

從數(shù)據(jù)到標(biāo)志物，逃避不開(kāi)的三個(gè)門(mén)檻

有了數(shù)據(jù)就一定能發(fā)現(xiàn)標(biāo)志物嗎？

數(shù)據(jù)具有高維性和復(fù)雜性特點(diǎn)，要利用AI技術(shù)挖掘出新標(biāo)志物仍然挑戰(zhàn)重重：

第一，維度詛咒。數(shù)據(jù)爆炸帶來(lái)了數(shù)千或數(shù)萬(wàn)個(gè)可檢測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。傳統(tǒng)的生物信息學(xué)工具、分析方法無(wú)法將日益增長(zhǎng)、多樣性的數(shù)據(jù)用以發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。用上述方法篩選出的生物標(biāo)志物只能代表小范圍內(nèi)的患者特征，在前瞻性臨床試驗(yàn)中無(wú)法得到驗(yàn)證。在這種情況下，AI算法如何將生物標(biāo)記信號(hào)從噪聲中分離出來(lái)變得非常重要。

第二，變異洪流。通過(guò)測(cè)序技術(shù)，我們現(xiàn)在已經(jīng)能較為清晰的看到腫瘤基因組的全貌，但是“畫(huà)面”卻極度混亂。每個(gè)腫瘤都包含50～100種變異，不同腫瘤又都各不相同，多數(shù)基因變異人類(lèi)還不認(rèn)識(shí)。但基因不是孤立作戰(zhàn)，而是作為群體通過(guò)各種通路所形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來(lái)傳遞各種增殖和凋亡信號(hào)。不僅要發(fā)現(xiàn)單個(gè)變異，AI算法更需要從復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別標(biāo)志物。

第三，算力泥沼。能否掌控算力又是下一個(gè)深具挑戰(zhàn)的關(guān)卡。理解生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)必須利用超算。擁有算力已相對(duì)容易，社會(huì)上的超算中心、云計(jì)算中心可付費(fèi)獲得。但是現(xiàn)成的算力并不是為生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)，如果處理計(jì)算密集型的算法能打100分，處理基因組數(shù)據(jù)只能打1分。如果將算力比喻為飛機(jī)，開(kāi)動(dòng)裝載生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的飛機(jī)還得有并行優(yōu)化技術(shù)來(lái)當(dāng)駕駛員。具備生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知識(shí)專(zhuān)用并行優(yōu)化技術(shù)的團(tuán)隊(duì)，在全球來(lái)說(shuō)都是稀缺資源。

基于計(jì)算醫(yī)學(xué)的藥物Pattern發(fā)現(xiàn)引擎

在過(guò)去的二十年中，中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所高性能計(jì)算機(jī)研究中心一直在從事“生物醫(yī)學(xué)信息處理系統(tǒng)”的研究，在國(guó)家項(xiàng)目的支持下，已經(jīng)在面向生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的高性能計(jì)算處理技術(shù)、生命融合大數(shù)據(jù)分析技術(shù)方面取得了多項(xiàng)重大技術(shù)突破。

該中心的生命與計(jì)算交叉團(tuán)隊(duì)首倡“計(jì)算醫(yī)學(xué)”，利用人工智能、高性能計(jì)算技術(shù)從單個(gè)基因或蛋白功能的解釋轉(zhuǎn)向從系統(tǒng)生物學(xué)，尤其是細(xì)胞信號(hào)通路的解釋中挖掘Pattern級(jí)（實(shí)現(xiàn)某一生物性能的一組基因組成的功能模塊）的新型標(biāo)志物。

計(jì)算醫(yī)學(xué)從全局變異角度解讀數(shù)據(jù)。雖然腫瘤有很多罕見(jiàn)變異，但是它們驅(qū)動(dòng)的下游事件并不罕見(jiàn)。因此，如果能構(gòu)建一種新的模型，建立罕見(jiàn)變異與下游事件的關(guān)系，就能夠破解腫瘤異質(zhì)性難題，找出未被發(fā)現(xiàn)的腫瘤進(jìn)化生物學(xué)機(jī)制，挖掘Pattern級(jí)標(biāo)志物。

就像是AlphaGo，它比人類(lèi)厲害的地方在于，它的算法更關(guān)注大局觀，而不是局部計(jì)算。在每個(gè)局部計(jì)算中找到最優(yōu)的下法并不一定能獲得最終勝利，只有清晰理解全局戰(zhàn)況，才能做出必勝策略。

這也就是團(tuán)隊(duì)這些年來(lái)的主要發(fā)力方向。

破解維度詛咒，將變異洪流降維到細(xì)胞功能事件模型。團(tuán)隊(duì)大數(shù)據(jù)建模過(guò)程與AlphaGo的算法策略異曲同工。團(tuán)隊(duì)根據(jù)曾發(fā)生變異的18000基因，1000種不同來(lái)源細(xì)胞系基因組內(nèi)罕見(jiàn)變異的基因集合特征，對(duì)200＋種表型特征（細(xì)胞內(nèi)確定性事件集）進(jìn)行關(guān)聯(lián)訓(xùn)練，獲得基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞行為、功能、信號(hào)通路之間的關(guān)系模型，將零散、孤立的變異轉(zhuǎn)化成有功能、有解釋意義的事件。團(tuán)隊(duì)沒(méi)有直接將基因變異與疾病建模關(guān)聯(lián)，而是先降維到細(xì)胞功能事件模型，再去與疾病、藥物關(guān)聯(lián)，這極大提高了從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新洞見(jiàn)的效能。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的基礎(chǔ)工作，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)產(chǎn)出了400＋細(xì)胞內(nèi)確定性事件基礎(chǔ)模型。擊敗人類(lèi)的圍棋機(jī)器人AlphaGo面對(duì)的是19路圍棋棋盤(pán)的361個(gè)落點(diǎn)，可以變幻出無(wú)數(shù)的棋路。同樣，這400種基礎(chǔ)模型可以組合無(wú)數(shù)種不同的腫瘤進(jìn)化情況，足以為每個(gè)患者構(gòu)造一個(gè)數(shù)字生命方程式�，F(xiàn)已驗(yàn)證的肺癌病例中無(wú)陰性報(bào)告，整體有效率為70．6％，抗血管生成通路有效率更高達(dá)91％。

將變異數(shù)據(jù)編碼為細(xì)胞功能事件

從知識(shí)中推理生物醫(yī)學(xué)機(jī)制新洞見(jiàn)。團(tuán)隊(duì)根據(jù)海量的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)建了自己的生命科學(xué)專(zhuān)用知識(shí)圖譜TWIRLS，去發(fā)現(xiàn)疾�。�表型－基因－蛋白－藥物之間的關(guān)聯(lián)。應(yīng)用這一知識(shí)圖譜，不僅能夠最大化地挖掘已有的知識(shí)，還可以根據(jù)已有的知識(shí)做出推斷，產(chǎn)生新知識(shí)。

在新冠疫情期間，團(tuán)隊(duì)在4小時(shí)內(nèi)通過(guò)對(duì)1．4萬(wàn)多篇有關(guān)冠狀病毒文獻(xiàn)智能推理分析，最終得出病毒與ACE2之間的結(jié)合可能引發(fā)ACE2／AT2R的功能變化，使腎素——血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與的細(xì)胞因子調(diào)控軸發(fā)生穩(wěn)態(tài)失衡，并最終導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的結(jié)論。團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這可能是參與冠狀病毒感染后導(dǎo)致宿主病理性變化的重要調(diào)控因素，也得到了國(guó)內(nèi)三家權(quán)威機(jī)構(gòu)回顧性研究的確認(rèn)。該研究最近發(fā)表于《DRUG DEVELOPMENT RESEARCH》期刊。

大幅提速數(shù)據(jù)處理效能的高性能計(jì)算。團(tuán)隊(duì)擁有世界領(lǐng)先的并行優(yōu)化算法，在訓(xùn)練模型階段，團(tuán)隊(duì)用到了106G的數(shù)據(jù)，調(diào)動(dòng) 2000個(gè)CPU運(yùn)行半年。如果沒(méi)有并行優(yōu)化技術(shù)，即使歷時(shí)數(shù)年也可能跑不出結(jié)果。對(duì)同一模型、同一數(shù)據(jù)量處理，如果直接在小型機(jī)上計(jì)算需要1萬(wàn)小時(shí)，加載并行優(yōu)化技術(shù)后，計(jì)算時(shí)間可壓縮到100小時(shí)。高水平的并行優(yōu)化團(tuán)隊(duì)還能再獲得更大的效率收益。

渡過(guò)技術(shù)和數(shù)據(jù)積累期，TD－P平臺(tái)開(kāi)放商業(yè)化服務(wù)

基于計(jì)算醫(yī)學(xué)的藥物Pattern發(fā)現(xiàn)引擎是否還是一個(gè)科研階段，能提供商業(yè)化解決方案嗎？

為了將“生物醫(yī)學(xué)信息處理系統(tǒng)”賦能產(chǎn)業(yè)，中科院計(jì)算所孵化了哲源科技，對(duì)其研究成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，并聯(lián)合成立了“中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所·哲源－圖靈－達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室”，致力于計(jì)算醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過(guò)藥物Pattern發(fā)現(xiàn)引擎TD－P平臺(tái)（Turing－Darwin Pattern Discovery Platform）賦能藥物研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。該平臺(tái)已經(jīng)渡過(guò)了技術(shù)積累和數(shù)據(jù)積累期，具備了工業(yè)化服務(wù)能力。

第一，標(biāo)志物兼容性好�；�于TD－P平臺(tái)不僅可以發(fā)現(xiàn)定量性質(zhì)的，具有生物學(xué)意義的新型標(biāo)志物，同時(shí)也能向下兼容單分子生物標(biāo)志物。例如，該平臺(tái)與國(guó)內(nèi)著名PI在某一實(shí)體腫瘤化療藥物適應(yīng)人群判斷的合作中，最終收斂出能夠被PCR技術(shù)檢測(cè)的變異位點(diǎn)，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉，為IVD行業(yè)帶來(lái)全新解決方案。

第二，迅捷解決臨床問(wèn)題。針對(duì)某一特定藥物研發(fā)與臨床應(yīng)用場(chǎng)景需求，只需要投入較少量的指定樣本數(shù)據(jù)在該技術(shù)平臺(tái)適配，即可以周為單位交付初步發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物。然后利用后續(xù)患者數(shù)據(jù)在該模型中做進(jìn)一步前瞻性預(yù)測(cè)，優(yōu)化模型精準(zhǔn)度。同樣在上述案例中，20個(gè)樣本規(guī)模即有初步發(fā)現(xiàn)，用預(yù)測(cè)模型對(duì)上百個(gè)前瞻性樣本預(yù)測(cè)的陽(yáng)性檢出率達(dá)70％。

場(chǎng)景專(zhuān)屬模型適配

第三，適用場(chǎng)景廣泛。平臺(tái)一體兩面，為藥找人，為人找藥。在藥物研發(fā)階段，可以協(xié)助新藥臨床場(chǎng)景的選擇、臨床試驗(yàn)入組優(yōu)化、適應(yīng)癥擴(kuò)展、跨線晉級(jí)。在臨床應(yīng)用階段，為患者匹配響應(yīng)度最佳、副作用最小的用藥方案，將醫(yī)生臨床實(shí)踐中已經(jīng)積累的寶貴的臨床治療方案和經(jīng)驗(yàn)發(fā)揮到極致，實(shí)施更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。

廣泛的服務(wù)場(chǎng)景

發(fā)現(xiàn)CDK4／6抑制劑新場(chǎng)景

TD－P平臺(tái)是否能為業(yè)界帶來(lái)重磅驚喜？

CDK4／6抑制劑是針對(duì)CDK4和CDK6兩個(gè)蛋白的靶向藥物，主要應(yīng)用于激素受體陽(yáng)性Her2陰性的乳腺癌患者群體。首款CDK4／6抑制劑“愛(ài)博新”2019年銷(xiāo)售額近50億美元。多家知名企業(yè)都在布局CDK4／6抑制劑，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)將很快達(dá)到白熱化。

不過(guò)即便使用了雌激素受體作為生物標(biāo)志物，仍有大約20％的患者最初不會(huì)對(duì)CDK4 ／ 6抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，并且所有患者最終都有產(chǎn)生耐藥性的可能。其他一些相關(guān)臨床試驗(yàn)也曾嘗試過(guò)多種不同分子標(biāo)志物，都不盡人意�？梢哉f(shuō)，采用單分子作為標(biāo)志物的努力基本宣告失敗。誰(shuí)能回答以下問(wèn)題，誰(shuí)就更有機(jī)會(huì)在白熱化競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)中勝出。

1． 是否存在標(biāo)志物預(yù)測(cè)患者的藥物反應(yīng)？

2． 是否可與內(nèi)分泌療法以外的其他療法結(jié)合使用？

3． 是否可將適應(yīng)癥擴(kuò)大到其他癌種？

TD－P平臺(tái)在對(duì)CDK4／6抑制劑以往的研究數(shù)據(jù)和臨床情況分析后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)其他癌種的患者同樣能從CDK4／6抑制劑中獲益，療效甚至可能優(yōu)于乳腺癌患者。哲源科技也希望能與CDK4／6抑制劑研發(fā)企業(yè)合作這一自有成果。TD－P平臺(tái)還在抗血管藥物、PD－1／PD－L1單抗等抗腫瘤藥物的伴隨診斷開(kāi)發(fā)、全新臨床場(chǎng)景挖掘、臨床試驗(yàn)入組優(yōu)化方面有突破性發(fā)現(xiàn)。

從”三個(gè)10”到“三個(gè)5”

中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所西部高等技術(shù)研究院常務(wù)副院長(zhǎng)張春明向動(dòng)脈網(wǎng)表示：“我們希望利用緊貼臨床的人工智能加速藥物研發(fā)，大幅降低研發(fā)費(fèi)用。將十年研發(fā)周期、十億美金投入、10％臨床試驗(yàn)成功率的‘三個(gè)10’研發(fā)挑戰(zhàn)，提高到‘三個(gè)5’，即5年研發(fā)、5億美金、50％的臨床試驗(yàn)成功率�！�

利用大數(shù)據(jù)、人工智能、高性能計(jì)算組網(wǎng)的藥物研發(fā)與應(yīng)用的“北斗系統(tǒng)”為面臨困局的醫(yī)藥行業(yè)開(kāi)啟了藥物精準(zhǔn)定位的新時(shí)代。制造出藥物已經(jīng)不是競(jìng)爭(zhēng)的終點(diǎn)，提速臨床試驗(yàn)、不斷拓展新適應(yīng)癥、為患者提供更精準(zhǔn)響應(yīng)的藥物、更好地利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)才是未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)制勝之道�！坝�(jì)算醫(yī)學(xué)”從數(shù)字生命的視角認(rèn)識(shí)疾病與藥物，協(xié)助開(kāi)發(fā)特異性、有效性、安全性更好的藥物，帶來(lái)更精準(zhǔn)的“人藥匹配”，將會(huì)帶動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)新一輪的智能化升級(jí)。

作者：郝翰