一項新研究利用人工智能技術(shù)，不僅成功揭示了阿爾茨海默病的致病機制，還發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷基因"兼職"功能的潛在療法。

加州大學(xué)圣地亞哥分校

4月25日

加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）的研究團隊取得重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了一個近期被確認(rèn)為阿爾茨海默病生物標(biāo)志物的基因，實際上通過其此前未知的次要功能直接導(dǎo)致疾病發(fā)生。該研究同時利用人工智能技術(shù)，不僅成功揭示了這一致病機制，還發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷該基因"兼職"功能的潛在療法。研究結(jié)果近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

研究于2025年4月23日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

在 65 歲及以上人群中，約九分之一患有阿爾茨海默病，這是導(dǎo)致失智癥的最常見原因。雖然某些特定基因發(fā)生突變可能引發(fā)阿爾茨海默病，但這類關(guān)聯(lián)僅能解釋極少數(shù)患者。絕大多數(shù)患者并未攜帶已知致病基因的突變，其疾病屬于"自發(fā)性"阿爾茨海默病，具體病因尚不明確。

揭示這些病因有望最終改善醫(yī)療手段。

"遺憾的是，目前阿爾茨海默病的治療選擇非常有限，且治療效果并不理想，"該研究資深作者、UCSD 雅各布斯工程學(xué)院（Jacobs School of Engineering）Shu Chien-Gene Lay 生物工程系教授鐘聲（Sheng Zhong）表示。

鐘聲團隊此前已發(fā)現(xiàn)磷酸甘油酸脫氫酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase，PHGDH）可能作為早期檢測阿爾茨海默病的血液生物標(biāo)志物。在后續(xù)研究中，他們進一步發(fā)現(xiàn) PHGDH 基因的表達水平與阿爾茨海默病大腦病變直接相關(guān)：PHGDH 基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和 RNA 水平越高，疾病進展越嚴(yán)重。鐘聲指出，這一相關(guān)性已在多個不同醫(yī)療中心的患者隊列中得到驗證。

鑒于這種可重復(fù)的關(guān)聯(lián)性，研究團隊在最新研究中決定探究其因果關(guān)系。通過小鼠實驗和人類大腦類器官研究，研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié) PHGDH 表達量會對阿爾茨海默病產(chǎn)生顯著影響：表達水平降低與疾病進展減緩相關(guān)，而表達上調(diào)則會加速疾病發(fā)展。由此，研究人員證實 PHGDH 確實是自發(fā)性阿爾茨海默病的致病基因。

進一步支持這一發(fā)現(xiàn)的證據(jù)顯示，研究人員在人工智能輔助下確定：PHGDH 發(fā)揮著一個此前未被發(fā)現(xiàn)的作用，它觸發(fā)了一條干擾大腦細(xì)胞基因表達調(diào)控的通路。這種調(diào)控紊亂可能導(dǎo)致包括阿爾茨海默病在內(nèi)的疾病發(fā)生。

“兼職”功能新發(fā)現(xiàn)

PHGDH 是催化絲氨酸（一種必需氨基酸兼神經(jīng)遞質(zhì)）合成的關(guān)鍵酶。由于此前已知 PHGDH 僅發(fā)揮酶促功能，研究人員推測其代謝活性必然與阿爾茨海默病的某種病理結(jié)局相關(guān)。然而，所有旨在驗證這一假設(shè)的實驗設(shè)計均未成功。

"當(dāng)時研究陷入僵局，我們完全不清楚其作用機制，"鐘聲教授回憶道。

但實驗室中另一個未聚焦 PHGDH 的阿爾茨海默病研究項目改變了這一局面。一年前，該項目揭示了阿爾茨海默病的核心特征：大腦中存在廣泛的基因表達調(diào)控失衡，細(xì)胞通過開啟或關(guān)閉特定基因以執(zhí)行其專屬功能的過程出現(xiàn)紊亂。

研究人員好奇 PHGDH 是否在該調(diào)控過程中存在未被發(fā)現(xiàn)的職能，遂求助于現(xiàn)代人工智能技術(shù)。

借助人工智能，他們構(gòu)建了 PHGDH 蛋白的三維結(jié)構(gòu)模型，并意外發(fā)現(xiàn)該蛋白含有一個亞結(jié)構(gòu)域，其空間構(gòu)型與已知轉(zhuǎn)錄因子家族中的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域高度相似。值得注意的是，這種相似性僅存在于結(jié)構(gòu)層面，而非蛋白質(zhì)序列層面。

星形膠質(zhì)細(xì)胞中的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）表達在晚發(fā)性阿爾茨海默病腦類器官模型（LOAD-BO）中顯著升高

鐘教授表示："要實現(xiàn)這一發(fā)現(xiàn)，確實需要現(xiàn)代人工智能精準(zhǔn)構(gòu)建蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。"

在解析該亞結(jié)構(gòu)域后，研究團隊進一步證實：PHGDH 可通過該結(jié)構(gòu)域激活兩個關(guān)鍵靶基因。這種異常激活會打破基因表達的精密平衡，引發(fā)多級病理變化，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病早期病變。換言之，PHGDH 具有獨立于其酶促功能的全新角色，通過新型信號通路誘發(fā)自發(fā)性阿爾茨海默病。

這一發(fā)現(xiàn)與此前研究相呼應(yīng)：阿爾茨海默病患者大腦中的 PHGDH 基因表達水平顯著高于對照組，過量產(chǎn)生的 PHGDH 蛋白正是觸發(fā)基因調(diào)控失衡的根源。盡管所有人類都攜帶 PHGDH 基因，但發(fā)病與否取決于該基因的表達量，即其編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì)數(shù)量。

該研究的合著者從左至右鐘聲、Junchen Chen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Zhixuan Song 和 Fatemeh Hadi

治療策略

在揭示致病機制后，研究人員進一步探索干預(yù)手段，以期發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點。

當(dāng)前多數(shù)療法聚焦于清除大腦中異常堆積的 β-淀粉樣蛋白斑塊，但部分研究表明，針對這些晚期病理改變的治療可能效果有限，本質(zhì)上，到淀粉樣蛋白斑塊積累到那個階段時，治療已經(jīng)為時已晚。而本研究發(fā)現(xiàn)的致病通路處于更上游環(huán)節(jié)，阻斷該通路可從源頭減少淀粉樣斑塊的形成。

鑒于 PHGDH 作為關(guān)鍵酶的雙重角色，既往研究已探索其抑制劑的開發(fā)潛力。一種名為 NCT-503 的小分子化合物引起研究團隊注意：該化合物雖不顯著抑制 PHGDH 的酶活性（即不影響絲氨酸合成），卻能有效穿透血腦屏障，這是研究人員所期望的特性。

研究人員再次借助人工智能進行三維結(jié)構(gòu)可視化與建模分析，發(fā)現(xiàn) NCT-503 可通過特定的蛋白結(jié)合口袋，精準(zhǔn)靶向 PHGDH 的 DNA 結(jié)合亞結(jié)構(gòu)域。進一步實驗證實，NCT-503 確實能抑制 PHGDH 的基因調(diào)控功能，而非其酶活性。

在兩種阿爾茨海默病小鼠模型中，NCT-503 治療顯著減緩了疾病進展。行為學(xué)測試顯示，用藥小鼠的記憶力與焦慮樣行為均得到明顯改善，這些指標(biāo)的選擇基于阿爾茨海默病患者普遍存在的認(rèn)知功能力下降和焦慮癥狀。

雙重敲減IKKα和HMGB1可緩解PHGDH誘導(dǎo)的阿爾茨海默病病理改變

研究局限性及未來方向

研究人員也承認(rèn)本研究的局限性。其中之一是，目前尚無完美模擬自發(fā)性阿爾茨海默病的動物模型。他們僅能在現(xiàn)有突變基因小鼠模型中測試 NCT-503 的療效，而這些模型攜帶已知致病基因突變。

盡管如此，鐘聲教授對結(jié)果仍持樂觀態(tài)度："我們已發(fā)現(xiàn)一種具有明確療效的治療候選藥物，其具備進一步開發(fā)為臨床試驗的潛力，"他表示，"未來可能涌現(xiàn)全新類別的小分子化合物，為藥物開發(fā)提供新機遇。"

他補充道，小分子藥物的一大優(yōu)勢在于可以口服給藥，這與當(dāng)前需通過輸液給藥的療法形成鮮明對比。

研究團隊下一步計劃對該化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并推進其通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥臨床研究申請前（IND-enabling）研究，為最終的臨床轉(zhuǎn)化鋪平道路。

創(chuàng)立于1960年的加州大學(xué)圣地亞哥分校

參考文獻

Source：University of California San Diego

AI helps unravel a cause of Alzheimer's disease and identify a therapeutic candidate

Reference：

Junchen Chen et al, Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045

       原文標(biāo)題 : 人工智能助力解析阿爾茨海默病致病機制并發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點