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東芬蘭大學(xué)（University of Eastern Finland）的研究人員進(jìn)行的一項新研究發(fā)現(xiàn)，PLCG2－P522R基因變異能夠預(yù)防阿爾茨海默病，增強免疫細(xì)胞的幾個關(guān)鍵功能。這項研究的結(jié)果強調(diào)了免疫細(xì)胞作為未來阿爾茨海默病新療法發(fā)展目標(biāo)的重要性。

東芬蘭大學(xué)官網(wǎng)9月15日消息

阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，全世界有4000多萬患者。直到今天，還沒有有效預(yù)防或治療這種疾病的現(xiàn)有療法。最近發(fā)現(xiàn)的許多與阿爾茨海默病相關(guān)的風(fēng)險基因優(yōu)先或僅在小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的免疫細(xì)胞）中表達(dá)。一項東芬蘭大學(xué)和德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）研究所合作的研究調(diào)查了小膠質(zhì)細(xì)胞特異性Plcg2－P522R基因變異在阿爾茨海默病中的作用，發(fā)現(xiàn)它增強了幾種免疫細(xì)胞特異性功能。研究結(jié)果發(fā)表在《分子神經(jīng)退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

研究于9月11日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：8．380）雜志上

2017年開展的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究，包括一組芬蘭阿爾茨海默病患者和健康對照者，確定了主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的三個基因TREM2、ABI3和PLCG2中的阿爾茨海默病相關(guān)風(fēng)險位點。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2基因的幾個基因變異會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險。這些TREM2變異導(dǎo)致受體功能的部分喪失，并損害小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。因此，阿爾茨海默病期間在大腦中積累的淀粉樣蛋白的清除減少。最近的研究表明，磷脂酶Cγ2（PLCγ2）酶參與了由TREM2啟動的信號通路。PLCG2－P522R變異可以降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險，但其對免疫細(xì)胞功能的影響尚未被報道。

“有趣的是，幾個阿爾茨海默病相關(guān)的風(fēng)險基因如何通過相同的信號通路影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能，”東芬蘭大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所博士后研究員Mari Takalo說：“這表明，靶向這一通路及其調(diào)控的細(xì)胞功能在未來可能具有顯著的治療潛力。”

保護(hù)性變異使免疫細(xì)胞敏感和激活

在這項研究中，與DZNE研究所的德國教授Christian Haass的研究小組合作，使用CRISPR－Cas9基因編輯技術(shù)開發(fā)了攜帶Plcg2－P522R基因變異的小鼠模型。研究人員發(fā)現(xiàn)Plcg2－P522R變體增加了PLCγ2酶的活性，并增強了外周巨噬細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞的細(xì)胞活力、吞噬活性和免疫應(yīng)答。該結(jié)果與最近發(fā)表的研究一致，在該研究中，人誘導(dǎo)的干細(xì)胞產(chǎn)生的小膠質(zhì)細(xì)胞中PLCG2基因的缺失具有相反的作用。

有趣的是，不同來源的細(xì)胞暴露于不同的基因修飾方法后產(chǎn)生的結(jié)果，都指向相似的方向。盡管這僅僅是與PLCγ2在阿爾茨海默病中的作用有關(guān)的研究的開始，但這些結(jié)果鼓勵繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，”早期研究人員Rebekka Wittrahm說道。

該研究還研究了保護(hù)性Plcg2－P522R變體在小鼠大腦中的作用。在RNA表達(dá)分析和測量小膠質(zhì)細(xì)胞活性的PET成像研究中觀察到的變化表明，Plcg2－P522R小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加。

“帶有保護(hù)性基因修飾的小膠質(zhì)細(xì)胞似乎對各種環(huán)境刺激更敏感，因此在清除對大腦有害的物質(zhì)，如β－淀粉樣蛋白方面可能變得更有效。需要進(jìn)一步的研究來確切地發(fā)現(xiàn)，在衰老的大腦中，當(dāng)出現(xiàn)阿爾茨海默病相關(guān)的變化時，敏感的小膠質(zhì)細(xì)胞是如何反應(yīng)的，”Takalo總結(jié)道。

領(lǐng)導(dǎo)該研究小組的Mikko Hiltunen教授說：“至關(guān)重要的是，我們能夠在東芬蘭大學(xué)全面研究與阿爾茨海默病相關(guān)的基因的作用，從識別風(fēng)險基因到在動物模型和患者隊列中進(jìn)行進(jìn)一步的功能研究�！�

參考文獻(xiàn)

Source：University of Eastern Finland

A genetic variant that protects against Alzheimer’s disease promotes immune cell functions

Reference：

Takalo， M．， Wittrahm， R．， Wefers， B． et al． The Alzheimer’s disease－associated protective Plcγ2－P522R variant promotes immune functions． Mol Neurodegeneration 15， 52 （2020）． https：／／doi．org／10．1186／s13024－020－00402－7

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