經(jīng)歷了近兩年的厚積薄發(fā)，2020年，基因檢測行業(yè)終于又迎來了自己的新爆發(fā)點(diǎn)。伴隨診斷在接連獲批了多個產(chǎn)品之后進(jìn)入了新的瓶頸期，于是人們的目光紛紛鎖定到了難度更高，適用人群更廣的早篩領(lǐng)域。今年液體活檢早篩明星企業(yè)Grail申請納斯達(dá)克上市，更是為這股癌癥早篩的熱潮再添一把柴。

2020年11月9日，諾輝健康的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品“常衛(wèi)清”正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的創(chuàng)新三類醫(yī)療器械注冊證，實(shí)現(xiàn)了癌癥基因檢測早篩領(lǐng)域的“第一證”。臨近年底，這一事件將2020年的癌癥早篩賽道逐漸推向高潮，也標(biāo)志著癌癥基因檢測早篩真正從研發(fā)端走入了合規(guī)化市場化階段。

如果我們回頭去看，實(shí)際上國外早已經(jīng)有一款基因檢測早篩產(chǎn)品獲批上市。2014年美國FDA批準(zhǔn)了Cologuard用于結(jié)直腸癌早篩，并將其納入了CMS支付范圍內(nèi)。時隔六年，諾輝健康拿下的中國癌癥早篩第一證終于填補(bǔ)了國內(nèi)在這一領(lǐng)域的空白。

諾輝健康的三類證批文

在與動脈網(wǎng)的對話中，諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青回顧了他們過去7年里付出的努力和克服的困難。而我們也將沿著與朱葉青之間的對話繼續(xù)深入，探討早篩“第一證”將對癌癥早篩市場帶來怎樣的影響。

已經(jīng)上市六年的cologuard，挽救了多少結(jié)直腸癌患者

早篩是塊巨大的蛋糕，數(shù)以億計的高風(fēng)險人群讓這個市場與只面向幾百萬癌癥患者的伴隨診斷市場，拉開了巨大的差距。也讓這塊市場成為了基因檢測企業(yè)的兵家必爭之地。有Cologuard的先例在前，糞便腸癌早篩一直被認(rèn)為是最有突破潛質(zhì)的癌癥早篩細(xì)分賽道。

以國內(nèi)的結(jié)直腸癌早篩市場為例，中國是全球結(jié)直腸癌發(fā)病率最高的國家，新發(fā)病例已經(jīng)從2015年的38．8萬宗增加到了2019年的44萬宗，年復(fù)合增長率達(dá)到3．2％。

根據(jù)弗若斯特沙利文的相關(guān)報告，中國結(jié)直腸癌患者五年生存率為56．9％。但如果將患者群體聚焦到早期患者（原位癌尚未發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的患者），五年生存率可以達(dá)到90％以；如果能夠在發(fā)病前就及時發(fā)現(xiàn)癌前病變并切除病灶，患者的五年生存率更是接近100％。這讓結(jié)直腸癌風(fēng)險人群篩查的價值大大提高。

結(jié)直腸癌篩查人群

2018年10月，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會發(fā)布《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》，建議40歲至74歲人群定期進(jìn)行相關(guān)篩查。其中高危人群目前約1．2億人，并且隨著人口數(shù)量的增長和老齡化比例的提高，這一人群規(guī)模還會保持增長態(tài)勢。按照平均每人每年接受一次篩查，每次篩查2000元，這一市場的潛在市場規(guī)模將達(dá)到2400億元。

國內(nèi)的醫(yī)療健康行業(yè)發(fā)展起步較晚，而在相對成熟的美國市場上，早已有企業(yè)瞄準(zhǔn)這一市場開發(fā)了針對性的產(chǎn)品。2014年8月，美國FDA批準(zhǔn)Exact Science的Cologuard用于結(jié)直腸癌篩查。Cologuard通過分析糞便中脫落細(xì)胞和白細(xì)胞釋放的DNA，實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的早篩早診。

Exact Science早在1995年就成立，始終專注于通過糞便進(jìn)行非侵入性結(jié)腸直腸癌的分子診斷。從成立、開始研發(fā)，一直到Cologuard成功在美國FDA注冊報證，Exact Science走過了近20年的歷程。

在Cologuard獲批之前，結(jié)腸鏡和FIT（糞便免疫化學(xué)檢測）是結(jié)直腸癌早篩早診中的最佳選項(xiàng)。相比于侵入性的結(jié)腸鏡檢，F(xiàn)IT為結(jié)直腸癌篩查提供了一種高準(zhǔn)確率的非侵入式選項(xiàng)，并且價格方面也相對親民。

同為非侵入式檢查，Cologuard在臨床試驗(yàn)的參比對象上，自然選擇了FIT。從臨床試驗(yàn)結(jié)果上看，Cologuard比FIT在結(jié)直腸癌和晚期癌前病變（腺瘤和無蒂息肉鋸齒）的檢出方面方面更為敏感。結(jié)直腸癌檢出率為92％vs74％，腺瘤的檢出率則為 42％vs24％。

雖然在其他一些指標(biāo)上，Cologuard與FIT各有千秋，并沒有明顯優(yōu)劣之分。但是，在核心指標(biāo)檢出率上能夠力壓FIT一頭，已經(jīng)足以證實(shí)Cologuard的臨床價值。

因此FDA醫(yī)療器械咨詢委員會分子與臨床遺傳學(xué)小組以10票對0票的一致投票，認(rèn)為Exact Sciences證明了Cologuard的安全性，有效性和良好的風(fēng)險收益，并最終批準(zhǔn)了Cologuard上市。

正式獲批之后，Cologuard的發(fā)展一直很順利。Cologuard很快就被納入了CMS（美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心）的覆蓋范圍內(nèi)，并由Medicare承保。ACS（美國癌癥協(xié)會）指南也將Cologuard納入到了推薦的結(jié)腸直腸癌篩查選項(xiàng)列表中。

有了保險作為支付方面的保障，Cologuard的銷量再上一個臺階。2019年2月27日，Exact Science宣布，已經(jīng)有200萬人使用Cologuard進(jìn)行了結(jié)直腸癌篩查。

如今已經(jīng)是2020年，距Exact Science獲批已經(jīng)過去了6個年頭。在這六年間中國的基因檢測產(chǎn)業(yè)完成了從無到有的跨越，但卻始終沒有一款像Cologuard這樣在藥監(jiān)局注冊獲批的早篩產(chǎn)品出現(xiàn)。

Cologuard的成功經(jīng)驗(yàn)也一直激勵著朱葉青和諾輝健康：“如果沒有他們的成功經(jīng)驗(yàn)的話，我們可能也不會這么大膽的向前邁進(jìn)。我們一直希望的，就是打造‘中國的Cologuard’，現(xiàn)在它終于來了�！�

這一切讓諾輝健康本次獲批三類證的產(chǎn)品更加意義非凡，基因檢測技術(shù)第一次在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)了從輔助診斷和伴隨診斷到早篩領(lǐng)域的跨越。

“第一證”背后的辛勞汗水

談及諾輝健康，很多人第一個想到的標(biāo)簽就是國內(nèi)基因檢測早篩領(lǐng)域的“融資王”。在過去的五年中，諾輝健康已經(jīng)完成了5輪，共計1．58億美元的融資。

在最初的產(chǎn)品設(shè)計上，諾輝健康很早就確定了PCR（熒光探針法）＋膠體金的技術(shù)路線，同時提供DNA和FIT雙重檢測。選擇PCR檢測DNA，是因?yàn)橹Z輝健康定位的4個靶點(diǎn)，31個位點(diǎn)，PCR完全可以勝任，成本也大幅低于NGS。附加FIT則更多的考慮到臨床上的適用性。在目前的臨床情況下，F(xiàn)IT作為一個已經(jīng)非常成熟的技術(shù)，其給出的結(jié)論可以讓醫(yī)生有足夠的信心根據(jù)常衛(wèi)清提供的結(jié)果指導(dǎo)患者下一步的篩查路徑。

產(chǎn)品定型后，諾輝健康很快就開展了多中心預(yù)臨床試驗(yàn)，并在2016年拿到了自2325例預(yù)臨床數(shù)據(jù)。朱葉青回憶起，在拿到預(yù)臨床數(shù)據(jù)后不久，公司就決定開始向早篩第一證發(fā)起沖擊：“諾輝創(chuàng)立之初就定位自己是一家希望專注于中國人高發(fā)癌癥早篩事業(yè)的公司，如果我們不申報早篩證那就違背了我們的初心。”

如今回頭再看，一家剛剛完成A輪融資的初創(chuàng)企業(yè)，開始著手申報國內(nèi)第一張癌癥基因檢測早篩三類證，其難度和壓力不言而喻。

“非常幸運(yùn)的是，我們的股東和相關(guān)監(jiān)管部門一直都在支持和鼓勵我們。早期投資人有時也會來問，為什么一定要報這個證？但是在我們把拿證后建立的技術(shù)和合規(guī)性壁壘，以及隨之打開的巨大市場前景解釋給他們聽之后，也就很快理解了。而且在我們隨后的多輪融資中，可以看到很多老股東選擇了持續(xù)增持，一路義無反顧地支持我們。監(jiān)管部門在最初申報的時候就提醒了我們這件事情的難度，在后來的臨床試驗(yàn)過程中，也為我們提供了非常多的指導(dǎo)，幫助我們少走了很多彎路。”朱葉青說。

投資人和監(jiān)管部門都給出了積極的態(tài)度，沒有了后顧之憂的諾輝健康旋即開始向“第一證”發(fā)起沖擊。

然而在臨床試驗(yàn)剛開展的時候，招募患者成了諾輝健康面臨的第一個難題。腸鏡檢查是目前腸癌早篩的金標(biāo)準(zhǔn)，腸癌篩查相關(guān)的產(chǎn)品都免不了要與腸鏡檢查做頭對頭的對比。如果只是申報輔助診斷的產(chǎn)品，入組的受試者都是已經(jīng)做過腸鏡檢查并知道腸鏡結(jié)果，只需要再用新的方法驗(yàn)證腸鏡結(jié)果就可以了。然而對于早篩產(chǎn)品來說，入組的受試者雖然是高風(fēng)險人群，但是都是沒有任何癥狀，很多受試者本不需要做腸鏡檢查，諾輝健康不僅需要說服這些受試者提供糞便樣本，還要說服他們每一位同時進(jìn)行一次腸鏡檢查，入組難度可想而知。因此在臨床試驗(yàn)早期，入組進(jìn)度略顯緩慢。

隨著時間的推移，在諾輝健康的不懈努力下，患者入組還是順利完成，臨床試驗(yàn)也逐漸接近尾聲。2020年1月10日，諾輝健康向國家藥監(jiān)局提交了注冊申報的臨床資料集。然而就在幾乎同一時間，新冠疫情爆發(fā)了。藥監(jiān)局仍然保持了有序的工作流程，受理了諾輝健康的上市申請，并反饋了相關(guān)意見。為了能盡快完成注冊報證工作，在復(fù)雜的疫情形勢下，諾輝健康的工作者們還要繼續(xù)去往各地的臨床中心，溝通補(bǔ)充相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

諾輝健康Clear－C臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

克服了重重困難，諾輝健康最終實(shí)現(xiàn)了首張癌癥早篩創(chuàng)新三類證的注冊申報工作，并且從臨床試驗(yàn)的結(jié)果上看，甚至在多項(xiàng)指標(biāo)上優(yōu)于Cologuard當(dāng)初披露的注冊臨床試驗(yàn)結(jié)果。在進(jìn)展期腺瘤這項(xiàng)評估癌變風(fēng)險的重要因素上，常衛(wèi)清達(dá)到了63．5％，而當(dāng)年的Cologuard只實(shí)現(xiàn)了42．4％；同時常衛(wèi)清的陰性預(yù)測值達(dá)到了99．6％，幾乎完全解決了Cologuard當(dāng)年面臨的假陽性問題。

能夠最終達(dá)到如此喜人的數(shù)據(jù)結(jié)果，朱葉青談到了諾輝健康的三個關(guān)鍵設(shè)計：

第一，設(shè)計針對國人的基因位點(diǎn)。國內(nèi)人群與歐美人群在部分基因位點(diǎn)的出現(xiàn)頻率上有一定差異，不去深入的研究，很難了解這些基因型上的區(qū)別。如果只是套用文獻(xiàn)里面的研究結(jié)果的話，產(chǎn)品的檢測性能會差很多。因此常衛(wèi)清從設(shè)計之初就針對國人的位點(diǎn)進(jìn)行了相關(guān)的大量的測序分析，在預(yù)臨床階段就入組了2325例受試者，積累了很多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

第二，專利的樣本保存技術(shù)，為樣品提供7－10天的保障。諾輝健康曾在全國各地數(shù)十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行了一系列的對比實(shí)驗(yàn)，來驗(yàn)證自己保存技術(shù)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。即使在冬天的哈爾濱，糞便樣品寄到實(shí)驗(yàn)室有時已經(jīng)結(jié)了冰的情況下，仍然不會影響到最終的檢測結(jié)果。

第三，標(biāo)準(zhǔn)化的檢驗(yàn)流程。預(yù)實(shí)驗(yàn)2325例，臨床試驗(yàn)入組5881例，再加上其他的檢測樣品，諾輝健康不斷地打磨著自己的SOP體系，從醫(yī)院到實(shí)驗(yàn)室管控檢驗(yàn)全流程。

三類證重構(gòu)市場格局，早篩產(chǎn)品打通監(jiān)管路徑

首個基因檢測癌癥早篩三類證的出爐，對于諾輝健康和整個癌癥早篩行業(yè)來說，都有著重要影響。

對于諾輝健康自己，拿下三類證的常衛(wèi)清將成為下一步企業(yè)發(fā)展的重要支點(diǎn)。

第一，有了癌癥早篩第一證的背書之后，常衛(wèi)清下一步的市場拓展工作將更加順暢。朱葉青向我們表示，常衛(wèi)清會保持目前1996元的價格，同時市場渠道方面，將不僅限于醫(yī)院市場的拓展，民營體檢、保險、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療等院外渠道也會是諾輝健康關(guān)注的重點(diǎn)。

第二，諾輝健康的產(chǎn)品矩陣中，常衛(wèi)清處于正中央的核心位置。常衛(wèi)清主要面向結(jié)直腸癌的高風(fēng)險人群，提供高準(zhǔn)確度和靈敏度的無創(chuàng)篩查服務(wù)。另一款產(chǎn)品噗噗管此前已經(jīng)拿下了二類證，是一款居家使用的檢測產(chǎn)品，主要用于檢測便隱血指標(biāo)。其定位上較常衛(wèi)清更輕度，更適合廣泛的篩查需求。除此之外諾輝健康目前還在研發(fā)一款融合了腸道菌群檢測的高端檢測產(chǎn)品，為有更深度檢測需求的用戶保駕護(hù)航。這三款產(chǎn)品形成的產(chǎn)品矩陣讓諾輝健康可以為不同需求的用戶提供有差異性的產(chǎn)品服務(wù)。

第三，常衛(wèi)清的順利獲批，為諾輝健康后續(xù)產(chǎn)品的持續(xù)注冊報證，積累了大量經(jīng)驗(yàn)。未來諾輝健康其他產(chǎn)品的順次注冊報證，將會走的更加順暢，尤其是在臨床試驗(yàn)推進(jìn)和與監(jiān)管部門的溝通環(huán)節(jié)中。諾輝健康的幽幽管，一款居家檢測幽門螺旋桿菌的產(chǎn)品，目前已經(jīng)完成了相關(guān)臨床試驗(yàn)，向藥監(jiān)局提交了注冊申請；另兩款腸道菌群和宮頸癌篩查的產(chǎn)品，則將在2021年啟動大規(guī)模、前瞻性、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)。

除此之外，諾輝健康也開始推進(jìn)自己的上市進(jìn)程，在11月10日晚間向港交所遞表。

除了對諾輝健康自己的影響，“第一證”對于行業(yè)的影響可能更加深遠(yuǎn)。

諾輝健康此次獲批的創(chuàng)新三類證，是首個在預(yù)期用途中明確說明用于癌癥早篩的基因檢測產(chǎn)品。首個產(chǎn)品獲批，代表著監(jiān)管機(jī)制的建立，也代表著合規(guī)性的明確。朱葉青已經(jīng)看到了整個行業(yè)環(huán)境中發(fā)生的迅速變化：“我們11月9日拿到注冊證之后，熟悉我們產(chǎn)品的專家就能夠在公開場合去介紹我們的技術(shù)和產(chǎn)品，而不用考慮合規(guī)性方面的風(fēng)險。因?yàn)樗麄兡軌蚩吹轿覀兎浅Ｔ敿?xì)的審批報告，能夠非常準(zhǔn)確的理解我們的產(chǎn)品用于癌癥早篩的價值和優(yōu)勢�！�

為了促進(jìn)整個行業(yè)的發(fā)展，諾輝健康選擇了公開自己審批報告的全文，一方面，讓自己的合作伙伴和專家可以看到整個產(chǎn)品的審批過程；另一方面，也為整個行業(yè)的發(fā)展提供指導(dǎo)作用，讓其他想要申報三類證的企業(yè)能夠有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，少走彎路，促進(jìn)整個行業(yè)向合規(guī)性方向發(fā)展。

“早篩是個千億甚至萬億級的市場。過去我們一直在一團(tuán)迷霧中摸索著前行。但是現(xiàn)在，我們終于可以穿破迷霧，看到這個市場真正走到我們眼前。我覺得這是諾輝能夠?yàn)樾袠I(yè)提供的最大價值�！敝烊~青說。

作者：郝翰