肥胖危害巨大，不可輕視
肥胖會(huì)導(dǎo)致種種嚴(yán)重的健康后果，比如心血管疾病（主要是心臟病和中風(fēng)）、二型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等肌肉骨胳疾患和一些癌癥（子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和結(jié)腸癌），這些病癥會(huì)使得肥胖人群患上嚴(yán)重殘疾，甚至過(guò)早死亡。
來(lái)自世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)顯示，自 1975 年以來(lái)，世界肥胖人數(shù)已增長(zhǎng)近 3 倍；2016 年，18 歲及以上的成年人中逾 19 億人超重，其中超過(guò) 6．5 億人肥胖，超過(guò) 3．4 億名 5－19 歲兒童和青少年超重或肥胖，5－19 歲兒童和青少年的超重和肥胖流行率從 1975 年的僅 4％ 大幅上升到 2016 年的 18％ 以上，其中男孩和女孩中的上升情況類似，有 18％ 的女孩和 19％ 歲的男孩超重；在世界多數(shù)國(guó)家內(nèi)，死于超重和肥胖的人數(shù)大于死于體重不足的人數(shù)；2019 年，5 歲以下兒童超重或肥胖的人數(shù)達(dá)到了 3800 萬(wàn)左右，近半數(shù)生活在亞洲。

同日，另一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)拉夫堡大學(xué)湯姆·諾里斯（Tom Norris）博士及其合作者的研究，也揭露了肥胖對(duì)我們身體健康的危害。
研究人員分析了來(lái)自 20746 名 10－40 歲被調(diào)查對(duì)象的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）以及心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。
結(jié)果顯示，肥胖的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，與心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素（血壓、血糖和膽固醇等）有關(guān)的數(shù)值就越糟糕，尤其是糖化血紅蛋白（一種用于糖尿病診斷測(cè)試的指標(biāo)）。與沒(méi)有肥胖史的人相比，具有 5 年以下肥胖史的人，糖化血紅蛋白數(shù)值要高出 5％，而對(duì)于那些有著 20－30 年肥胖史的人來(lái)說(shuō)，這一數(shù)字更是達(dá)到了驚人的 20％。
可見(jiàn)，肥胖的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象。
近年來(lái)，隨著與肥胖有關(guān)的癌癥發(fā)病率持續(xù)上升，研究并發(fā)掘肥胖與癌癥之間的關(guān)系，對(duì)于未來(lái)癌癥的預(yù)防和治療研究至關(guān)重要。
一直以來(lái)，肥胖被視為誘發(fā)癌癥的主要危險(xiǎn)因素，以往關(guān)于肥胖和癌癥的研究主要集中在腫瘤內(nèi)在效應(yīng)或內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)軸上，但機(jī)體代謝差異如何改變腫瘤微環(huán)境和影響抗腫瘤免疫尚不清楚。
揭開(kāi)肥胖與癌癥的“勾當(dāng)”
在此項(xiàng)工作中，研究人員為揭示肥胖對(duì)患有不同類型癌癥（肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、和黑色素瘤等）小鼠的影響，分別為不同組的小鼠提供高脂肪飲食（high－fat diet，HFD）和對(duì)照飲食（control diet，CD），其中高脂肪飲食可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肥胖癥狀和其它與肥胖相關(guān)的變化，并觀察了腫瘤微環(huán)境（包括腫瘤內(nèi)部及其周圍環(huán)境）的不同細(xì)胞類型和分子。
結(jié)果顯示，高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖會(huì)損害小鼠腫瘤微環(huán)境中 CD8＋ T 細(xì)胞的功能，加速腫瘤的生長(zhǎng)，阻斷這種與脂肪相關(guān)的代謝重新“設(shè)計(jì)”可以顯著降低被動(dòng)接受高脂肪飲食的小鼠體內(nèi)的腫瘤體積，提高抗腫瘤免疫能力。

圖｜高脂肪飲食抑制了腫瘤內(nèi) CD8＋ T 細(xì)胞的增殖和活性。A． 實(shí)驗(yàn)設(shè)置示意圖，小鼠結(jié)腸癌模型 MC38；B－L． 流式細(xì)胞術(shù)分析（用于對(duì)懸浮于流體中的微小顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)和分選）分析結(jié)果；M、N． 量化腫瘤中 CD8＋ 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（CD8＋ TILs）的 GZMB 表達(dá)。
論文作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院比較病理學(xué)“George Fabyan”教授、Blavatnik 研究所免疫學(xué)系主任 Arlene Sharpe 表示，盡管癌癥免疫療法對(duì)患者的生活產(chǎn)生了巨大的影響，但并不是每個(gè)人都能從中受益。
“我們現(xiàn)在知道，T 細(xì)胞和癌細(xì)胞之間有一場(chǎng)新陳代謝的拉鋸戰(zhàn)（metabolic tug－of－war），究竟誰(shuí)輸誰(shuí)贏，會(huì)隨著機(jī)體的肥胖程度而變化。我們的研究為探索這種相互作用提供了一個(gè)路線圖，從而幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯(lián)合療法�！�
由于此前對(duì)人類癌癥的分析揭示了 CD8 ＋ T 細(xì)胞標(biāo)志物的類似轉(zhuǎn)錄變化，因此未來(lái)有望開(kāi)發(fā)出一種利用新陳代謝來(lái)改善癌癥免疫療法的干預(yù)措施。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常飲食的動(dòng)物相比，高脂肪飲食的動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)得更快，但這只是發(fā)生在具有免疫原性的腫瘤中，這些腫瘤可能含有大量免疫細(xì)胞，更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，更有可能引發(fā)免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，與飲食相關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)差異特別依賴于 CD8＋ T 細(xì)胞的活性。但是，如果在實(shí)驗(yàn)中消除小鼠體內(nèi)的 CD8＋ T 細(xì)胞后，飲食就對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有影響。
更令人驚訝的是，高脂肪飲食只是減少了腫瘤微環(huán)境中 CD8＋ T 細(xì)胞的數(shù)量，而機(jī)體其他部位的 CD8＋ T 細(xì)胞數(shù)量卻并沒(méi)有減少。
而且，那些殘留在腫瘤微環(huán)境中的 CD8＋ T 細(xì)胞，盡管它們的活性明顯降低了很多，但當(dāng)這些細(xì)胞被分離出來(lái)，并在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)時(shí)，它們會(huì)重新具有正常的活性。這就表明，是腫瘤中的某些東西損害了 CD8＋ T 細(xì)胞的功能。
研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常明顯的矛盾：在肥胖動(dòng)物體內(nèi)，盡管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸（細(xì)胞的主要燃料來(lái)源）卻已被耗盡。
這些“線索”促使研究人員繪制出了一份腫瘤中不同細(xì)胞類型在正常和高脂肪飲食條件下的代謝圖譜（metabolic atlas）。
分析顯示，癌細(xì)胞會(huì)針對(duì)機(jī)體脂肪含量的變化做出反應(yīng)。在高脂肪飲食下，為增加脂肪的攝取和利用，癌細(xì)胞會(huì)重新“設(shè)計(jì)”代謝功能，但 CD8＋ T 細(xì)胞卻不能，這就導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸被耗盡，T 細(xì)胞因?yàn)槿狈�這種必需的燃料而活性降低。
論文作者之一、Haigis 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Alison Ringel 表示，脂肪酸這種“矛盾”式的消耗是這項(xiàng)研究最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之一。“肥胖和全身新陳代謝可以改變腫瘤中不同細(xì)胞利用燃料的方式，這是一個(gè)非常令人興奮的發(fā)現(xiàn)，我們的代謝圖譜允許我們解剖和更好地了解這些過(guò)程。”