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Bender A． et al． Artificial intelligence in drug discovery： what is realistic， what are illusions？ ——Drug Discovery Today2020．12 雖然基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)科的發(fā)展為藥物研發(fā)理論帶來了長足進步，但由于藥物分子在人體發(fā)生生化反應(yīng)的復(fù)雜性，新藥研發(fā)并沒有擺脫經(jīng)驗主義色彩。

傳統(tǒng)的藥物研發(fā)以藥化專家為主導(dǎo)，通常情況下，藥化專家根據(jù)經(jīng)驗每提出5000～10000種化合物做藥物篩選，最終只有1種化合物能通過臨床測試并最終上市。據(jù)Nature統(tǒng)計，一款新藥從研發(fā)到獲批上市，平均需要10～15年時間，耗費約26億美元，但臨床成功率不到10％。研發(fā)周期長、研發(fā)成本高、成功率低已經(jīng)成為新藥研發(fā)的“三座大山”。 AI技術(shù)在自然語言處理、圖像識別、深度學(xué)習(xí)和認(rèn)知計算等方面的優(yōu)勢可應(yīng)用到新藥研發(fā)各個環(huán)節(jié)。據(jù)估算，從靶點確定到臨床候選藥物環(huán)節(jié)，通過AI輔助計算的方法，可以把從傳統(tǒng)研發(fā)方法需要3～6年的時間壓縮到1～2年，從而大幅提升效率并節(jié)省成本。

因此，AI＋新藥研發(fā)成為當(dāng)前藥學(xué)研究和前沿醫(yī)學(xué)創(chuàng)業(yè)的熱點。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球AI＋新藥研發(fā)領(lǐng)域的投資已經(jīng)超過18．3億美元，是2015年投資額的5．4倍。

圖1：AI在藥物研發(fā)各環(huán)節(jié)的應(yīng)用來源：根據(jù)公開資料整理

01AI應(yīng)用在臨床試驗環(huán)節(jié)應(yīng)用嚴(yán)重不足

藥物研發(fā)有十余個環(huán)節(jié)，但受限于數(shù)據(jù)可獲得性等方面的因素，AI目前只能應(yīng)用于少數(shù)環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計，近10年來，AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)階段，占比超過2／3（66例），例如靶點及生物標(biāo)記物的選擇與確定、先導(dǎo)化合物的確定、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、候選藥物的選定等環(huán)節(jié)。而用于臨床試驗階段（例如藥物依從性、預(yù)測治療結(jié)果、數(shù)據(jù)分析、病理研究、疾病診斷等場景）的AI應(yīng)用不足1／4（23例）。

圖2：近年AI應(yīng)用在新藥研發(fā)細(xì)分環(huán)節(jié)的案例數(shù)量分布來源：速石科技

02AI輔助新藥研發(fā)的最大價值：提高臨床試驗成功率

實際上，臨床試驗階段的效率提升或成本降低對新藥研發(fā)投入的影響要遠(yuǎn)超過藥物發(fā)現(xiàn)階段。據(jù)英國劍橋大學(xué)化學(xué)系分子信息研究中心Andreas Bender博士測算，在臨床試驗階段，降低試驗失敗率帶來的收益是提升藥物發(fā)現(xiàn)速度或降低成本的2～5倍。但如前所述，AI應(yīng)用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，這類應(yīng)用為新藥研發(fā)成本的節(jié)省非常有限。在臨床試驗環(huán)節(jié)的應(yīng)用，特別是通過AI降低臨床試驗失敗率才是其最大用武之地。

圖3：提升速度、提升質(zhì)量、降低成本對藥物研發(fā)收益的影響程度對比來源：Drug Discovery Today

Andreas Bender模擬了通過AI技術(shù)手段加速藥物發(fā)現(xiàn)速度、降低成本和提升全流程各環(huán)節(jié)成功率（提升質(zhì)量）三種情況（假設(shè)AI對速度、成本和階段成功率的改進皆為20％），對一個成功推向市場的新藥在成本方面的影響。

從圖3中可以看出，提高成功率（特別是在所有臨床階段）對整個研發(fā)項目價值的影響最大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了提高各自階段的研發(fā)速度和降低成本帶來的收益。

03生物學(xué)復(fù)雜性限制了AI在臨床試驗環(huán)節(jié)的計算處理能力

AI應(yīng)用集中于藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，是因為該環(huán)節(jié)以化學(xué)過程為主，研究人員對候選化合物數(shù)據(jù)的完整性及可重復(fù)性、化學(xué)穩(wěn)定性、理論認(rèn)知度等都有較好的把握，有利于AI建模。

但臨床試驗階段是以生物學(xué)過程為主，其復(fù)雜性在數(shù)據(jù)和AI建模兩方面帶來巨大挑戰(zhàn)。在數(shù)據(jù)方面，需要將臨床數(shù)據(jù)加以結(jié)構(gòu)化處理，而諸如病歷、隨訪記錄目前還很難標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化；由于涉及患者隱私，目前尚無能充分保障數(shù)據(jù)安全的有效措施，這也限制了臨床數(shù)據(jù)的靈活運用。因此，目前行業(yè)內(nèi)還嚴(yán)重缺乏真實可信、覆蓋臨床各環(huán)節(jié)的完整臨床數(shù)據(jù)庫。在AI建模方面，化合物與人體靶點的反應(yīng)過程非常復(fù)雜，目前理論認(rèn)知不足，受環(huán)境影響因素很大，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性差，所以不利于AI建模，對療效和安全性的影響也難以把控。 當(dāng)前AI藥物研發(fā)模型通常是從簡出發(fā)，很少一開始就考慮生物學(xué)的復(fù)雜性，因而常常在臨床測試時遭遇失敗。這種簡化的AI模型僅在單因果疾病的情況下才是有效的，例如某病毒感染人體，需要復(fù)制某種蛋白酶或者受體才能進入細(xì)胞，基于這類單一靶點有效并已經(jīng)產(chǎn)生了很多獲批上市藥物。但是，大多數(shù)疾病難以靠單一靶點調(diào)控進行有效修復(fù)，導(dǎo)致許多基于單一靶點的藥物在臨床試驗中失敗。

此外，AI系統(tǒng)中往往會簡化模型而忽視其他問題，例如化合物是否到達其預(yù)期的靶點，是否能夠治療疾病的某種表型，以及它的副作用是否在可以接受的范圍內(nèi)等等。

AI系統(tǒng)要取得成功，需要建立明確的“化合物－靶點－表型”聯(lián)系。雖然近年來出現(xiàn)了一些更具臨床相關(guān)性的模型（其中，部分模型是針對特定患者群體的），對未來藥物的發(fā)現(xiàn)具有積極意義，但現(xiàn)階段可用AI進行挖掘的數(shù)據(jù)相對較少。還有一個問題是，一個模型越針對特定患者人群，這個模型越不能通用，這就需要生成足夠多的數(shù)據(jù)才能具有實用價值，這也為AI應(yīng)用于新藥研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

04總結(jié)

概括言之，受限于生物學(xué)的復(fù)雜性和臨床數(shù)據(jù)庫的缺乏，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在前端藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，但這為藥物研發(fā)帶來的收益相對有限。未來，只有臨床數(shù)據(jù)極大豐富完善，在“化合物－靶點－表型”三者之間建立更明確的藥理關(guān)系，AI更多應(yīng)用到臨床試驗環(huán)節(jié)，才能對新藥研發(fā)產(chǎn)生真正的推動作用和價值體現(xiàn)。  

參考資料：

1、AI For Drug Discovery， Biomarker Development and Advanced R＆D Landscape Overview 2020；

2、速石科技《全球44家頂尖藥企AI輔助藥物研發(fā)行動白皮書》；

3、Bender A． et al． Artificial intelligence in drug discovery： what is realistic， what are illusions？ ——Drug Discovery Today2020．12