前言

在過去的二三十年里，免疫腫瘤學（IO）已經(jīng)成為生物制藥行業(yè)令人興奮的突破。制藥公司、投資者和市場對這一領域表現(xiàn)出了強烈的熱情，加快了IO藥物的研發(fā)和上市，預計到2023年，IO藥物的市場價值將超過350億美元。

IO療法，包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）、過繼細胞轉移療法（ACT）、癌癥疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑，具有明顯不同的作用機制和廣泛的靶點。過去的研究結果表明，從2017年到2018年，IO靶點的數(shù)量增加了50％，改變了十幾種癌癥的治療標準。

然而，IO領域的快速擴展不僅使IO藥物研發(fā)管線過于擁擠，而且也使試圖努力追蹤IO領域的臨床醫(yī)生不知所措。在IO的實際應用中問題的解決方案明顯滯后，例如，對于接受PD－1和PD－L1阻斷劑治療的肺癌患者，在IO治療前是否應給予皮質(zhì)類固醇存在爭議。

因此，清楚地了解目前IO領域臨床研究的變化和趨勢對臨床醫(yī)生和發(fā)起者實施恰當?shù)母深A和區(qū)分是非常重要的。同時，對各種IO臨床試驗的系統(tǒng)了解有助于上述利益相關者有效地將新興的研究成果轉化為臨床實踐。

IO臨床試驗的地理演變

從2006年到2013年，IO臨床試驗數(shù)量逐漸增加（43－203），然后在2014年到2019年急劇增加（263－980）。中國大陸在2012年到2015年（912％）和2016年到2019年（318％）的時間段增長率最大。來自美國的IO臨床試驗增長穩(wěn)定，而來自亞洲和歐洲的IO試驗數(shù)量在2012－2015年呈下降趨勢，盡管隨后快速增長。

大多數(shù)IO試驗集中在ICIs上，總共有238557名參與者參加了1964項的臨床試驗。美國參與ICIs、癌癥疫苗和IO聯(lián)合治療的試驗比例最大，而中國大陸參與ACT試驗的比例最大�？鐕�合作的IO臨床試驗在ICIs和IO聯(lián)合療法的試驗中所占比例位居第二。

IO臨床試驗的類型演變

按癌癥類型劃分，血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多種癌癥類型、肺癌和黑色素瘤的臨床試驗數(shù)量占明顯優(yōu)勢（n＝495－836）。

ACT僅在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中占優(yōu)勢，而ICIs在許多類型的癌癥，尤其是肺癌中被廣泛研究。大多數(shù)與癌癥疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑有關的試驗都是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中進行的，盡管試驗數(shù)量很少（分別為78和75例）。具有快速增長率的IO試驗通常是低基線水平的試驗，即食管癌、結直腸癌、膀胱癌和胃腸道癌，其中四分之三的試驗具有較高的年平均增長率（82．83％－228．66％）。

IO臨床試驗設計的演變

大多數(shù)多重IO聯(lián)合的臨床試驗采用多臂比較設計（44．0％）。在IO的ACT試驗中主要觀察到的是單臂設計（61．2％－77．1％）。在早期注冊的研究中，前兩位比例最高的是ICIs（86．6％）和IO聯(lián)合療法（80．0％）。PD‐1是最常研究的單靶點，CTLA‐4主要作為與PD‐1的聯(lián)合靶點而不是單獨靶點進行研究。

動態(tài)評估表明，除免疫調(diào)節(jié)劑外，所有IO類別中采用多臂比較設計的試驗比例隨著時間的推移而下降。

IO臨床試驗資助者的演變

醫(yī)院在所有IO臨床試驗類別中提供了最廣泛和最有力的支持，遠遠超過16．67％的平均水平，其次是具有類似資助模式的大學。大型制藥公司主要資助ICIs的3－4期試驗（6．98％），而小型制藥公司在IO類別中有更廣泛的贊助，并資助更多的1－2期試驗。一般來說，大多數(shù)IO研究都是2期臨床試驗。1期臨床試驗最多探索的是ACT和癌癥疫苗。

隨著時間的推移，ICIs、IO聯(lián)合療法和ACT的資助強度都有所增加。

IO臨床試驗結果發(fā)布的演變

關于免疫調(diào)節(jié)劑的臨床試驗的總發(fā)表率最高（40．08％），其次是研究ICIs和IO聯(lián)合療法的臨床試驗。

從結果發(fā)表的質(zhì)量角度來看，質(zhì)量最高的前兩名是美國（n＝1040）和跨國合作（n＝305）。

小結

從2007年至2019年間注冊的IO臨床試驗的演變來看，美國在幾乎所有IO類別的臨床試驗啟動方面都處于領先地位，包括PD－1和PD－L1以及多種IO療法。盡管美國是IO研究的全球領導者，但在北美以外的國家／地區(qū)進行的IO試驗數(shù)量迅速增長，塑造了全球IO臨床試驗的新格局。中國大陸是IO領域的新興市場，增長速度最快，所占比例最大。持續(xù)大量的研發(fā)投入是中國大陸IO臨床試驗顯著增長的原因之一。

生物技術初創(chuàng)公司相比大型制藥公司具有高效、靈活、創(chuàng)新能力強、產(chǎn)品專注和規(guī)模小的優(yōu)勢，IO的臨床試驗更多的是由這些小型公司發(fā)起的I／II期試驗。此外，重復性研究設計和靶點重復在IO臨床研究和管線中依舊很常見，如PD－1和PD－L1阻斷劑。目前的IO研究已進入成熟階段，迫切需要并期待在新的分子靶點和新的IO藥物的研究方面取得進展。

參考文獻：

1．Evolving landscape and academic attitudes toward the controversies of global immuno‐oncology trials． Int J Cancer． 2021 Jul 1； 149（1）： 108–118．