前言

在過(guò)去的十年中，T細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫監(jiān)視的作用得到了廣泛研究，而對(duì)B細(xì)胞的研究相對(duì)較少。

一些研究表明，B細(xì)胞的存在和功能可以被視為癌癥的一個(gè)重要預(yù)后因素。此外，漿細(xì)胞浸潤(rùn)于腫瘤部位，即使數(shù)量很少的細(xì)胞也能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和抗體。這些抗體可通過(guò)驅(qū)動(dòng)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和吞噬作用、補(bǔ)體激活以及增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞而促進(jìn)抗腫瘤免疫。
此外，B細(xì)胞本身可以向CD4＋和CD8＋T細(xì)胞呈遞抗原，從而在腫瘤微環(huán)境中形成抗原特異性免疫反應(yīng)。B細(xì)胞也有助于腫瘤相關(guān)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，TLS支持腫瘤特異性B細(xì)胞的進(jìn)一步成熟和亞型轉(zhuǎn)換，以及腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。同時(shí)，腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞可能同時(shí)發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于腫瘤微環(huán)境的組成、存在的B細(xì)胞表型及其產(chǎn)生的抗體。B細(xì)胞的功能

腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞

B細(xì)胞可集中在腫瘤邊緣或形成各種復(fù)雜的腫瘤相關(guān)免疫聚集體，從無(wú)組織的小簇到有結(jié)構(gòu)的TLS。這種結(jié)構(gòu)的細(xì)胞組成可能因腫瘤的分期和起源以及其他因素而有很大差異，對(duì)各種轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤具有預(yù)后價(jià)值。特別是，在TLS和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞群中，T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的抗原特異性相互作用似乎至關(guān)重要，而T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用通常取決于與B細(xì)胞的合作

腫瘤特異性抗體

腫瘤內(nèi)抗體首次發(fā)現(xiàn)于70年代，1996年，報(bào)告了原發(fā)性乳腺癌及其轉(zhuǎn)移的病灶中存在IgA1的情況。

多種證據(jù)表明，B細(xì)胞在腫瘤相關(guān)的TLS組織結(jié)構(gòu)中經(jīng)歷克隆增殖、高親和力抗體的選擇和同型轉(zhuǎn)換，最終轉(zhuǎn)化為效應(yīng)／記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞可能存在于局部并產(chǎn)生高滴度的腫瘤特異性抗體，如乳腺癌、黑色素瘤和高度漿液性卵巢癌。這些抗體可以介導(dǎo)ADCC和CDC的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，或促進(jìn)抗體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。

B細(xì)胞和抗體的促癌作用

在小鼠模型中的一些研究已經(jīng)描述了B細(xì)胞的促瘤作用。特別是，同基因胸腺瘤、結(jié)腸癌和黑色素瘤在B細(xì)胞缺陷小鼠中的生長(zhǎng)明顯慢于野生型小鼠或接受過(guò)繼轉(zhuǎn)移B細(xì)胞的B細(xì)胞缺陷小鼠。

包括人類癌癥，高水平的B細(xì)胞和／或漿細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中與膀胱癌的侵襲性增加有關(guān)，浸潤(rùn)性乳腺癌患者漿細(xì)胞和CD138＋B細(xì)胞浸潤(rùn)率高也與較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。B細(xì)胞的促腫瘤作用通常與免疫抑制B細(xì)胞亞群（Breg）的存在有關(guān)。

局部或全身產(chǎn)生的腫瘤特異性抗體也可能驅(qū)動(dòng)致瘤效應(yīng)。特別是，已經(jīng)觀察到由腫瘤特異性抗體形成的持久性免疫復(fù)合物可能與不利的臨床結(jié)果有關(guān)，這可能是由于調(diào)節(jié)攜帶Fc受體的髓系細(xì)胞的活性所致。

總之，有足夠的證據(jù)表明，在某些情況下，腫瘤浸潤(rùn)的B細(xì)胞、漿細(xì)胞和局部產(chǎn)生的抗體可能產(chǎn)生顯著的免疫抑制作用，從而保護(hù)腫瘤免受免疫介導(dǎo)的消除。

腫瘤中的抗體亞型

抗體是否具有促腫瘤或抗腫瘤作用的一個(gè)重要決定因素是抗體的亞型存在。

人IgG1抗體： 從抗腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)的角度來(lái)看，人IgG1抗體是最重要的，因?yàn)檫@些抗體可以與Fcγ受體（FcγR）結(jié)合，觸發(fā)ADCC和抗體介導(dǎo)的吞噬作用，并介導(dǎo)補(bǔ)體細(xì)胞毒性。此外，在樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的FcγR可捕獲IgG結(jié)合的腫瘤抗原，并將這些抗原衍生肽提供給T細(xì)胞。

IgA、IgD和IgE抗體： 值得注意的是，在對(duì)TCGA－RNA－seq數(shù)據(jù)進(jìn)行的黑色素瘤研究中，高比例的IgA、IgD或IgE與預(yù)后不良相關(guān)。高比例的IgA亞型也與KRAS突變亞型肺腺癌的陰性預(yù)后相關(guān)。

一般來(lái)說(shuō)，IgA亞型通常是免疫抑制型B細(xì)胞的特征，在這個(gè)調(diào)節(jié)回路中，B細(xì)胞促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，而Treg細(xì)胞產(chǎn)生TGF－β，它介導(dǎo)亞型類別轉(zhuǎn)變?yōu)镮gA。

IgG4抗體：IgG4抗體缺乏抗腫瘤效應(yīng)器功能，可阻斷腫瘤特異性IgG1反應(yīng)。血清中所有IgG中高比例的IgG4與的不良預(yù)后相關(guān)，并且腫瘤特異性IgG4抗體已被證明由位于黑色素瘤病灶內(nèi)的漿細(xì)胞原位產(chǎn)生。

在某些癌癥類型，IgG4也有積極作用，解釋尚不清楚，它可能與IgG4不能形成免疫復(fù)合物有關(guān)，后者可以刺激慢性炎癥和組織重塑過(guò)程，并最終誘導(dǎo)免疫抑制性髓系細(xì)胞表型。

IgG3抗體：盡管IgG1和IgG3都能觸發(fā)ADCC、吞噬、補(bǔ)體激活和抗原交叉呈遞，但與IgG1相反，IgG3與黑色素瘤患者的存活率呈中性或負(fù)相關(guān)。一種可能的解釋是，盡管IgG3抗體可以與激活的Fc受體相互作用，但有證據(jù)表明，這種作用是早期和短暫的，并且IgG3抗體通常具有較低數(shù)量的累積超突變和較低的親和力。

B細(xì)胞耗竭療法

鑒于B細(xì)胞的促瘤作用，使用B細(xì)胞耗竭的抗CD20抗體，如利妥昔單抗或奧伐單抗作為實(shí)體瘤治療已有研究。然而，臨床資料顯示，在IL－2治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和黑色素瘤后，利妥昔單抗新輔助治療沒(méi)有效果。

其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn) （NCT01032122和NCT02142335）在沒(méi)有報(bào)告結(jié)果的情況下被終止或完成。另一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療實(shí)體瘤的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是清除前列腺癌中浸潤(rùn)腫瘤的B細(xì)胞（NCT01804712）。

小分子藥物如Ibrutinib是抑制B細(xì)胞的另一種選擇。Ibrutinib以BTK為靶點(diǎn)，BTK是B細(xì)胞受體和其他受體（FcγRs、Toll樣受體、G蛋白偶聯(lián)受體）以及B細(xì)胞存活、遷移和分化為漿細(xì)胞的關(guān)鍵介質(zhì)。Ibrutinib已作為單一療法或與其他療法聯(lián)合用于治療各種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中，但B細(xì)胞在其中的作用尚不清楚。

總之，已有的研究表明，全B細(xì)胞耗竭可能是一種抗腫瘤的干預(yù)措施，但其適用范圍可能僅限于B細(xì)胞起明顯負(fù)性作用的非常特殊的人群。

腫瘤免疫治療中的B細(xì)胞

考慮到ADCC是抗原特異性抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)的直接機(jī)制之一，刺激NK細(xì)胞的藥物，例如NKG2A的單克隆抗體monalizumab，有助于對(duì)高IgG1漿細(xì)胞患者產(chǎn)生更明顯的反應(yīng)。

由于B和T細(xì)胞以及B和NK細(xì)胞的協(xié)同作用，B細(xì)胞可能促進(jìn)PD－1阻斷療法。在非小細(xì)胞肺癌的新輔助抗PD－1治療中，免疫介導(dǎo)的腫瘤清除與TLS的局部形成和漿細(xì)胞的存在有關(guān)。

抗CTLA－4治療可顯著增加轉(zhuǎn)移癌患者的循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量。這一效應(yīng)表明，CD4＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗體親和力成熟和漿細(xì)胞生成的刺激可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)B細(xì)胞在局部、引流淋巴結(jié)以及TLS中產(chǎn)生腫瘤特異性抗體。疫苗接種試驗(yàn)也證明了TLS形成的誘導(dǎo)作用。

小結(jié)

綜上所述，B細(xì)胞不僅僅是腫瘤微環(huán)境中的旁觀者，而是能夠從根本上協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的積極參與者。B細(xì)胞在一定條件下可以抵御腫瘤，主要是通過(guò)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和呈遞腫瘤抗原，但某些B細(xì)胞亞群和特異性抗體也可以抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

B細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中的模糊作用決定了免疫治療方法的不同方向，要么激活陽(yáng)性B細(xì)胞要么抑制陰性B細(xì)胞類型。因此，有關(guān)B細(xì)胞靶向治療的應(yīng)用或與其他療法的結(jié)合，應(yīng)該基于對(duì)B細(xì)胞譜的深入了解——每個(gè)癌癥亞型甚至每個(gè)患者。

分析、合理解釋和使用來(lái)自腫瘤相關(guān)B細(xì)胞的免疫球蛋白譜數(shù)據(jù)的能力正在成為這個(gè)故事的一個(gè)重要部分。

參考文獻(xiàn)：

1． B cells， plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment． Nat Rev Immunol． 2020．