CAR－T細胞療法的突破，徹底改變了腫瘤免疫治療領域，為白血病、多發(fā)性骨髓瘤等難治性和復發(fā)性血液惡性腫瘤患者帶來了前所未有的臨床緩解。然而針對實體瘤，如膠質母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤和胰腺腫瘤的CAR－T細胞治療的臨床成功受到許多因素的挑戰(zhàn)，包括T細胞受限浸潤到腫瘤部位、免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME），抗原異質性和抗原逃逸，腫瘤特異性新抗原缺乏等。最近，報道一種富有前景的組合方法，通過溶瘤病毒（OV）在實體瘤細胞表面表達不具信號傳遞活性、截斷的CD19（CD19t），使實體瘤對CD19靶向性CAR－T細胞介導的細胞毒性具有反應性的策略。

研究進展 研究人員利用人腫瘤異種移植模型，以及小鼠腫瘤模型，通過攜帶CD19t編碼基因的OV（OV19t）和CD19－CAR T細胞的聯(lián)合治療顯示強大的抗腫瘤反應。OV19t促進內(nèi)源性T細胞和CAR－T細胞向腫瘤浸潤，CD19－CAR－T細胞又能誘導死亡腫瘤細胞釋放完整的病毒，這是聯(lián)合治療產(chǎn)生有效腫瘤消退的機制。 利用早期痘苗病毒啟動子PSE構建OV19t痘苗病毒，誘導CD19在多種腫瘤組織類型的細胞系（包括三陰性乳腺癌、膠質瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和頭頸癌）上的異位腫瘤特異性表面表達。

CD19特異性CAR－T細胞與OV19t感染的三陰性乳腺癌和膠質瘤細胞株體外培養(yǎng)時，T細胞上調(diào)活化標志物（CD25、CD137），分泌細胞因子IFN－γ和IL－2，溶解CD19＋腫瘤細胞。

用OV19t加CD19 CAR－T細胞對三陰性乳腺癌和膠質瘤NSG小鼠進行瘤內(nèi)治療，與單獨使用OV治療或OV19t與模擬T細胞聯(lián)合相比，腫瘤明顯消退，而單獨使用模擬T細胞或CD19 CAR－T治療，缺乏抗腫瘤活性。

在免疫功能正常的C57BL／6j小鼠中，聯(lián)合瘤內(nèi)注射CD19 CAR－T細胞和OV編碼的小鼠CD19t（OVm19t）可使56％的小鼠皮下MC38結直腸腫瘤完全消退，而單獨用OVm19t治療后僅為22％，而在模擬組和CAR單獨治療組中無反應。

此外，研究還評估了腫瘤內(nèi)注射OVm19t是否會導致非腫瘤組織的感染。在腫瘤內(nèi)注射OVm19t或與mCD19 CAR T細胞聯(lián)合注射的小鼠的脾臟、肝臟、肺或卵巢等每一個被評估的組織中幾乎沒有檢測到OV＋或mCD19t＋細胞，表明其最小的非靶向效應。 結語在過去的十年里，腫瘤免疫治療領域已經(jīng)探索了多種靶向性的CAR－T細胞治療方法，無論是單獨治療還是與其他免疫治療方法相結合，包括OV、檢查點抑制劑和雙特異性T細胞接合器等。針對實體瘤的CAR－T細胞治療面臨的兩大挑戰(zhàn)：靶向在腫瘤中分布不均勻的表面蛋白，以及這些表面蛋白在一些正常組織中的存在。在這里，利用局部腫瘤和區(qū)域轉移模型證明了OV向實體瘤傳遞CAR靶向腫瘤抗原的能力。這種抗原傳遞方法可能將臨床認可的CD19－CAR－T細胞應用于B細胞惡性腫瘤之外，并成為治療多種實體瘤的范例。間充質上皮轉化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于1985年，屬于RTK的一個獨特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET表達增加對癌癥進展和患者生存率也有預后價值，這些特征為腫瘤治療的靶點MET提供了理論依據(jù)。

參考文獻：

1．Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses todeliver CAR targets to solid tumors． Sci Transl Med． 2020 Sep2；12（559）：eaaz1863