一項新研究發(fā)現(xiàn)靶向炎癥性腦細(xì)胞可能對與 tau 蛋白相關(guān)的腦部疾病有效。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院3月18日消息

阿爾茨海默病是最常見和最著名的 tau 蛋白病，這是一種由有毒的 tau 蛋白纏結(jié)引起的神經(jīng)退行性腦疾病。圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine）的研究人員進(jìn)行的一項研究表明，以星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的一種炎癥細(xì)胞）為靶點，可以減少小鼠與 tau 蛋白相關(guān)的腦損傷和炎癥。

該研究結(jié)果近日在線發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上，強調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞在導(dǎo)致 tau 蛋白病的腦損傷方面的關(guān)鍵作用，并為那些具有破壞性和難以治療的疾病提供了更好的治療方法。

研究于2022年2月16發(fā)表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：17．956）雜志上

神經(jīng)病學(xué)助理教授、資深作者 Gilbert Gallardo 博士說：“大腦炎癥正在成為阿爾茨海默病的發(fā)展因素，炎癥是由大腦中的非神經(jīng)元細(xì)胞驅(qū)動的，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞。我們的研究強調(diào)，發(fā)炎的星形膠質(zhì)細(xì)胞有助于 tau 蛋白相關(guān)的病理，并表明抑制它們的反應(yīng)性可能有助于減少大腦炎癥和延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展�！�

Gilbert Gallardo 博士

Tau 蛋白通常存在于大腦神經(jīng)元內(nèi)部，它幫助形成內(nèi)部支架，賦予神經(jīng)元形狀。然而，當(dāng) tau 蛋白糾纏在一起時，它會導(dǎo)致大腦炎癥、組織損傷和認(rèn)知能力下降。Tau 蛋白會在那些攜帶 tau 蛋白基因突變或經(jīng)歷過大腦攻擊的人身上形成纏結(jié)，比如反復(fù)腦震蕩或接觸神經(jīng)毒性化學(xué)物質(zhì)。在阿爾茨海默病中，tau 蛋白纏結(jié)形成的時間相對較晚，顯然是由早期疾病相關(guān)的大腦變化引發(fā)的，比如 β－淀粉樣蛋白斑塊的積累。

在許多神經(jīng)退行性疾病中，所謂的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞以一種對腦組織造成傷害而不是起到保護作用的方式被激活）在神經(jīng)元損傷的部位大量存在。在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS，一種神經(jīng)退行性疾病，而非 tau 蛋白病）的早期研究中，Gallardo 和同事們發(fā)現(xiàn)了一種星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白，這種蛋白會促使細(xì)胞呈現(xiàn)毒性特征，并加劇大腦炎癥。Gallardo 懷疑這種被命名為 α2－NKA 的蛋白質(zhì)也可能在阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病中驅(qū)動星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性。

Gallardo、第一作者 Carolyn Mann（當(dāng)時是Gallardo實驗室的一名技術(shù)員），以及合著者、精神病學(xué)副教授 Celeste Karch 博士獲得了編碼 α2－NKA 的基因表達(dá)水平的數(shù)據(jù)。他們研究的大腦樣本中，有 80 名死于阿爾茨海默病，82 人死于進(jìn)行性核上性麻痹（PSP），76 人死于與神經(jīng)退行性變無關(guān)的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，與死于其他原因的人相比，α2－NKA 在死于阿爾茨海默病或 PSP 的人體內(nèi)高度表達(dá)，這表明這種蛋白質(zhì)可能是兩種情況下腦損傷的一個因素。

為了進(jìn)一步研究 α2－NKA 的作用，研究人員讓經(jīng)過基因改造的小鼠在大約 6 個月大的時候就開始出現(xiàn) tau 蛋白纏結(jié)。到 9 個半月大的時候，這些動物的大腦受損、萎縮和發(fā)炎，它們已經(jīng)失去了正常執(zhí)行日常嚙齒動物生活任務(wù)的能力，比如筑巢。研究人員發(fā)現(xiàn)，和患有牛皮病的人一樣，轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中 α2－NKA 水平也有所升高。隨著小鼠年齡的增長，炎癥和腦損傷的惡化，這一水平繼續(xù)上升。

地高辛是一種用于治療心臟疾病的藥物，它會干擾 α2－NKA 的活性。研究人員測試了用地高辛治療小鼠是否可以減少 tau 蛋白纏結(jié)、大腦萎縮和炎癥，以及行為改變。這種藥物起作用了，而且，無論他們把這種化合物給 6 個月以下剛開始出現(xiàn) tau 蛋白纏結(jié)的小鼠，還是給 8 個月大的小鼠，當(dāng)這些纏結(jié)和損傷已經(jīng)形成時，這種藥物都起作用。

在使用藥物地高辛（左）治療時，大腦中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（綠色）比未使用藥物的小鼠（右）要少

“這里的關(guān)鍵信息是，抑制發(fā)炎的星形細(xì)胞狀態(tài)可以阻止疾病的發(fā)展，” Mann說，“這很重要，因為阿爾茨海默病和相關(guān) tau 蛋白病的實驗療法主要集中在清除與神經(jīng)元功能障礙和死亡有關(guān)的病理蛋白。但我們的研究提供了證據(jù)，表明針對炎癥星形膠質(zhì)細(xì)胞和大腦炎癥可能是成功治療這類疾病的關(guān)鍵�！�

雖然地高辛已經(jīng)被美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療某些心臟疾病，但它對大腦的影響必須進(jìn)行更徹底的研究，才能被評估為治療阿爾茨海默病和相關(guān) tau 蛋白病的潛在療法，Gallardo 說。

參考文獻(xiàn)

Source：Washington University School of Medicine

New strategy reduces brain damage in Alzheimer’s and related disorders， in mice

Reference：

Mann CN， Devi SS， Kersting CT， Bleem AV， Karch CM， Holtzman DM， Gallardo G． Astrocytic alpha2－Na ／K ATPase inhibition suppresses astrocyte reactivity and reduces neurodegeneration in a tauopathy mouse model． Science Translational Medicine． Feb． 16， 2022． DOI： 10．1126／scitranslmed．a(chǎn)bm4107

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       原文標(biāo)題 : 新策略減少了阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的腦損傷