在一項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種主要失智癥（阿爾茨海默病、額顳葉失智、進(jìn)行性核上性麻痹）共有的細(xì)胞機制。

加州大學(xué)洛杉磯分校

9月11日

研究人員首次確定了與退化相關(guān)的“分子標(biāo)志物”，即細(xì)胞和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中可觀察到的變化，這些標(biāo)志物由影響大腦不同區(qū)域的多種失智癥所共有。重要的是，加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles，UCLA）領(lǐng)導(dǎo)的這項發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究還確定了不同形式失智癥的特異性標(biāo)志物，綜合的發(fā)現(xiàn)代表了在尋找病因、治療和治愈方面的潛在范式轉(zhuǎn)變。

研究于2024年9月11日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

“這項工作為神經(jīng)退行性變的機制提供了新的見解，并為治療方法的發(fā)展確定了新的候選途徑，”資深通訊作者、醫(yī)學(xué)博士 Daniel Geschwind 說，他是 UCLA 醫(yī)學(xué)院的人類遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)教授，也是 UCLA 精準(zhǔn)健康研究所（Institute for Precision Health）的主任。

以前的研究每次只關(guān)注一種疾病。這些研究被稱為病例對照研究，他們比較了“患病”細(xì)胞和正常細(xì)胞，通常只關(guān)注一個大腦區(qū)域。但在這項研究中，科學(xué)家們還觀察了三種不同形式的失智癥的分子變化，這些變化可能涉及“tau 蛋白病理”，即在不同疾病中不同的脆弱區(qū)域中異常 tau 蛋白的積累。

他們對超過 100 萬個細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞基因組分析，以確定阿爾茨海默病（AD）、額顳葉失智（FTD）和進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）這三種相關(guān)疾病的不同和共有的分子標(biāo)志物。

除了驗證之前在 AD 中觀察到的變化之外，他們還確定了數(shù)十種細(xì)胞類型的變化為多種失智癥所共有，以及幾種細(xì)胞類型的變化為一種疾病所特有，其中許多之前未被發(fā)現(xiàn)。

“不同的疾病有不同的退化模式，” Geschwind 說：“我們推斷，除了典型的病例對照比較之外，不同疾病的病例之間的比較，將有助于識別神經(jīng)變性的共同成分，并了解所有這些疾病下的細(xì)胞類型特異性變化。”他補充說，大多數(shù)研究只描述了一個大腦區(qū)域——典型的是額葉。

“在失智癥和更普遍的神經(jīng)退行性疾病中，特定的腦區(qū)和細(xì)胞在每種疾病中最脆弱。這就是導(dǎo)致不同疾病的不同癥狀和體征的原因。” Geschwind 說。

“由于區(qū)域脆弱性是疾病的一個核心特征，我們推斷，研究不止一個區(qū)域?qū)�會提供新的見解，事實就是如此。除了識別共有和不同的分子標(biāo)志物，我們還展示了遺傳風(fēng)險如何與大腦中改變的這些疾病特異性通路相關(guān)。”

通過這一研究設(shè)計，研究人員發(fā)現(xiàn)了四種基因在所有三種疾病中標(biāo)記了脆弱的神經(jīng)元，突出了可用于開發(fā)新的治療方法的通路。

第一作者 Jessica Rexach 是醫(yī)學(xué)博士，也是 UCLA 醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)行為遺傳學(xué)的助理教授，她說這項工作“深刻地改變了”她對疾病易感性機制的觀點。

“識別出幾種不同的分子差異，將患有一種形式失智癥的個體與患有密切相關(guān)疾病的個體區(qū)分開來，這是一件值得注意的事情。雖然這些疾病特異性的差異只是在患病大腦中觀察到的少數(shù)變化之一，但它們與遺傳度密切相關(guān)。這一驚人的發(fā)現(xiàn)為理解某些基因為什么以及如何影響患一種腦部疾病的風(fēng)險，而不是另一種密切相關(guān)的疾病開辟了新的途徑。”

阿爾茨海默病、額顳葉失智和 PSP 影響著全世界 2,800 多萬人。雖然阿爾茨海默病已被廣泛研究，但目前尚無治愈方法，而且現(xiàn)有的已獲批準(zhǔn)的藥物只能減緩疾病進(jìn)展。目前關(guān)于 FTD 和 PSP 的臨床研究較少。

“我們已經(jīng)創(chuàng)建了一個廣泛的數(shù)據(jù)資源，為識別和探索神經(jīng)退行性失智癥的新治療方案鋪平了道路，” Rexach 說。

“我們已經(jīng)確定了可以在實驗系統(tǒng)中作為潛在的新型疾病調(diào)節(jié)劑進(jìn)行研究的特定分子，重要的是，這些分子以人類原發(fā)性疾病數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了意想不到的概念性現(xiàn)象，這些現(xiàn)象可能解釋了為什么某些細(xì)胞對疾病表現(xiàn)出更強的復(fù)原力或更易受損，我們迫切希望進(jìn)一步調(diào)查這些發(fā)現(xiàn)。”

研究人員發(fā)現(xiàn)：

確定了阿爾茨海默病特有的獨特變化，并證明在阿爾茨海默病中的幾項發(fā)現(xiàn)也出現(xiàn)在其他疾病中，從而確定了治療開發(fā)的靶點。

發(fā)現(xiàn)當(dāng)比較不同疾病中的相同細(xì)胞類型時，“細(xì)胞復(fù)原力程序”（即支持細(xì)胞應(yīng)對損傷的分子機制）的激活或失活情況各不相同。

驚訝地發(fā)現(xiàn)，這三種疾病中的每一種在初級視覺皮層（大腦處理視覺信息的區(qū)域，被認(rèn)為不受失智癥影響）的細(xì)胞中都有變化。在 PSP 中，這一發(fā)現(xiàn)揭示了以前未知的腦細(xì)胞（稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞）的變化。

確定了 PSP 中某些與 tau 蛋白相關(guān)的基因以及其他基因表達(dá)的具體變化。這些變化似乎與 PSP 中觀察到的獨特腦細(xì)胞退化模式相關(guān)。

這些作者接下來將開始實驗，以驗證他們發(fā)現(xiàn)的因果性質(zhì)，他們預(yù)計這項研究將激發(fā)類似的跨疾病研究。

《細(xì)胞》雜志的文章總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)表明，已知的風(fēng)險基因在特定神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)狀態(tài)或細(xì)胞類型中發(fā)揮作用，這些狀態(tài)或類型在不同相關(guān)疾病中有所不同。此外，因果相關(guān)的疾病狀態(tài)可能僅限于特定的細(xì)胞類型和區(qū)域。”

"這突顯了檢查多個腦區(qū)以在細(xì)胞水平上了解疾病因果通路的重要性，而我們表明，這有助于更清晰地了解復(fù)原力和脆弱性的共同點和疾病特異性方面，從而為治療路線圖提供信息。"

創(chuàng)立于1919年的加州大學(xué)洛杉磯分校

參考文獻(xiàn)

Source：University of California, Los Angeles

Researchers uncover shared cellular mechanisms across three major dementias

Reference：

Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single cell genomics, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.019. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00910-3

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       原文標(biāo)題 : 研究人員發(fā)現(xiàn)三種主要失智癥共有的細(xì)胞機制