星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬可塑性增強了導(dǎo)致失智癥的物質(zhì)的清除和腦功能恢復(fù)的潛力。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種非神經(jīng)元細(xì)胞，是阿爾茨海默病治療的新靶點。

《EurekAlert》

9月30日

由韓國科學(xué)技術(shù)研究院（Korea Institute of Science and Technology，KIST）腦疾病研究小組的 Hoon Ryu 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，與基礎(chǔ)科學(xué)研究所（Institute for Basic Scienc，IBS）所長 Justin C. Lee 以及波士頓大學(xué)（Boston University，BU）醫(yī)學(xué)院的 Junghee Lee 教授合作，發(fā)現(xiàn)了涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞治療阿爾茨海默病（AD）的新機制，并提出了一種新的治療靶點。

在這項研究中，研究人員揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的非神經(jīng)元細(xì)胞）中的自噬通路能夠清除阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的毒性蛋白——β-淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體，并恢復(fù)記憶和認(rèn)知功能。研究結(jié)果發(fā)表在《分子神經(jīng)變性》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

研究于2024年7月23日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：14.9）雜志上

阿爾茨海默病是老年失智癥的典型形式，當(dāng)毒性蛋白如 Aβ 在大腦中異常聚集和積累時，會引發(fā)炎癥并損傷神經(jīng)元，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。盡管科學(xué)界長期以來一直關(guān)注星形膠質(zhì)細(xì)胞在清除神經(jīng)元周圍毒性蛋白中的作用，但其確切機制仍不清楚。

自噬（Autophagy）是細(xì)胞分解和回收自身組分以維持穩(wěn)態(tài)的過程。研究團隊仔細(xì)研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自噬過程，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿爾茨海默病患者大腦中毒性蛋白積累或發(fā)生炎癥時，星形膠質(zhì)細(xì)胞會通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)自噬的基因來作出反應(yīng)。通過將這些自噬相關(guān)基因特異性地導(dǎo)入阿爾茨海默病小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，研究人員觀察到受損神經(jīng)元的恢復(fù)。

這項研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬能夠減少 Aβ 聚集體（蛋白質(zhì)團塊）并改善記憶和認(rèn)知功能。值得注意的是，當(dāng)在負(fù)責(zé)記憶的大腦區(qū)域——海馬體的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)自噬相關(guān)基因時，神經(jīng)病理學(xué)癥狀有所減輕。最重要的是，這項研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬可塑性參與了消除 Aβ 寡聚體（阿爾茨海默病病理的主要原因），從而為治療阿爾茨海默病提供了新的潛在治療途徑。

星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬可塑性的機制在阿爾茨海默�。ˋD）中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自噬調(diào)節(jié)基因（LC3B和SQSTM1）被激活時，β-淀粉樣蛋白（Aβ）能夠被有效清除，這對于認(rèn)知功能的恢復(fù)至關(guān)重要

這項研究具有特別重要的意義，因為它摒棄了阿爾茨海默病藥物開發(fā)中以神經(jīng)元為中心的傳統(tǒng)方法，而是將星形膠質(zhì)細(xì)胞（非神經(jīng)元細(xì)胞）確定為新的治療靶點。研究團隊計劃進一步探索能夠增強星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能以預(yù)防或減輕失智癥狀的藥物開發(fā)，并將在不久的將來進行臨床前研究。

(A) 阿爾茨海默�。ˋD）患者腦組織中的星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP）中自噬因子（LC3B，表現(xiàn)為藍(lán)色斑點）的表達(dá)增加

(B) 阿爾茨海默病患者腦組織中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，且自噬基因表達(dá)增加

(C) 在阿爾茨海默病患者腦組織中，已證實反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多與自噬基因表達(dá)增加之間存在相關(guān)性

Ryu 博士和第一作者 Suhyun Kim 博士評論道：“我們的研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬能夠修復(fù)失智大腦中的神經(jīng)元損傷并恢復(fù)認(rèn)知功能。我們希望這項研究能夠增進我們對與自噬相關(guān)的細(xì)胞機制的理解，并為未來關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞清除廢物以及維持大腦健康的研究做出貢獻(xiàn)。”

創(chuàng)立于1966年的韓國科學(xué)技術(shù)研究院

參考文獻(xiàn)

Source：Korea Institute of Science and Technology

New brain cell cleaner: astrocytes raise possibility of Alzheimer’s disease treatment

Reference：

Kim, S., Chun, H., Kim, Y. et al. Astrocytic autophagy plasticity modulates Aβ clearance and cognitive function in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 19, 55 (2024). https://doi.org/10.1186/s13024-024-00740-w

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       原文標(biāo)題 : 新的腦細(xì)胞“清潔工”：星形膠質(zhì)細(xì)胞為阿爾茨海默病治療帶來可能