2016年，美國制藥公司Sunovion召集了11名化學(xué)家進(jìn)行一個游戲，測試誰可以發(fā)現(xiàn)最新的藥物，參與的化學(xué)家面前擺放著數(shù)百個化學(xué)結(jié)構(gòu)的網(wǎng)格，其中只有不足十分之一的結(jié)構(gòu)標(biāo)注了相關(guān)生物效應(yīng)信息，化學(xué)家們需要利用多年來的化學(xué)和生物學(xué)知識，從這些結(jié)構(gòu)中選出能合成新藥的最合適的幾種化合物分子結(jié)構(gòu)。

參賽者中有10名化學(xué)家糾結(jié)了數(shù)小時還未得出結(jié)果，而其中1位參賽者僅在數(shù)毫秒之內(nèi)便成功確定了幾種候選化學(xué)結(jié)構(gòu)組成新藥分子結(jié)構(gòu)，該選手是初創(chuàng)公司Exscientia的化學(xué)信息學(xué)主管 Willem van Hoorn，他使用的正是公司開發(fā)的藥物設(shè)計算法來進(jìn)行篩查。

Exscientia一直希望能夠與 Sunovion 進(jìn)行合作，因此讓Sunovion 看到Exscientia的算法在協(xié)助藥物開發(fā)上具備一定潛力是必要的。此次游戲使Sunovion相信了該算法的實力，Exscientia也如愿和Sunovion 展開了合作，聯(lián)手開發(fā)精神病藥物。

新藥研發(fā)是一個耗時耗資的龐大工程，且失敗率高。近年來，藥物研發(fā)成本越來越高，根據(jù)PhRMA（制造商協(xié)會）估計，開發(fā)一種新藥大約耗費10年時間，且平均成本達(dá)26億美元。

化學(xué)家通常會合成上千種化合物保證最后能夠得到最優(yōu)選擇，因此，藥物研發(fā)速度慢，且失敗率高，進(jìn)入臨床試驗的藥物只有約12％能最終獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，因此，失敗率高一直是全世界藥物研發(fā)企業(yè)希望解決的問題。

據(jù)了解，有一半的臨床試驗失敗源于候選藥物缺乏有效性，也就是靶標(biāo)并不對應(yīng)。AI的深度學(xué)習(xí)模型能通過掃描靶點數(shù)據(jù)庫找到正確的靶點，運用云端計算和算法精準(zhǔn)確定哪些化合物與哪些靶點結(jié)合在一起，模擬藥物研發(fā)過程，快速找到新的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合模式，篩選活性化合物，虛擬構(gòu)建藥物分子，避免了許多高昂的臨床試驗，提高新藥研發(fā)效率，節(jié)省研發(fā)成本。

來自TechEmergence的一份研究報告表明，利用人工智能可以將新藥研發(fā)的成功率從12％提高到14％，可以為生物制藥行業(yè)節(jié)省數(shù)十億美元。

不少AI初創(chuàng)公司也看到了這僅有的2％所帶來的經(jīng)濟效益，開始著手開發(fā)連接藥物研發(fā)與大數(shù)據(jù)分析的平臺，Exscientia是第一家搭建自動化AI藥物設(shè)計平臺的公司。

Exscientia是一家蘇格蘭的初創(chuàng)公司，其主要業(yè)務(wù)是利用已開發(fā)的人工智能平臺進(jìn)行自動化藥物研發(fā)指導(dǎo)，嘗試將一些算法進(jìn)行組合（算法的組合能夠?qū)⑺幬镅邪l(fā)時間從4．5年降低至1年，并且能夠有效減少前期需要考慮的化合物數(shù)量），將目前需要依賴于技術(shù)人員水平的工作系統(tǒng)化。

Exscientia人工智能藥物研發(fā)平臺同時利用大數(shù)據(jù)和機器學(xué)習(xí)方法，根據(jù)已有的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)自動設(shè)計出上百萬種與特定靶標(biāo)相關(guān)的小分子化合物（包括針對單靶點的小分子藥物以及針對靶點組合的雙特異性小分子藥物），并根據(jù)藥效、選擇性、ADME（機體對外源化學(xué)物的吸收）等其他條件對化合物進(jìn)行評估和篩選。而后篩選出來的化合物會被合成并且進(jìn)行實驗檢測，然后實驗數(shù)據(jù)會被反饋到AI系統(tǒng)中用于改善下一輪化合物的選擇。

1、單靶點小分子藥物研發(fā)——Exscientia新藥研發(fā)AI系統(tǒng)

Exscientia將AI技術(shù)與新藥研發(fā)技術(shù)結(jié)合在一起，開發(fā)了一款可全面應(yīng)用于傳統(tǒng)的單一靶點藥物發(fā)現(xiàn)的AI藥物研發(fā)系統(tǒng)，該系統(tǒng)是一個循環(huán)系統(tǒng)，主要包含設(shè)計－制造－測試－分析四個周期（Design－Make－Test－Analyse cycle），關(guān)于Exscientia AI循環(huán)系統(tǒng)的詳細(xì)方法首次發(fā)表在《Nature》雜志上（2012年）。

通過這種緊密對接的設(shè)計－制造－測試周期來研發(fā)新藥分子，每一次的合成、分析和測試結(jié)果都將被快速反饋到AI系統(tǒng)并對下一次分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

Exscientia的設(shè)計－制造－測試－分析循環(huán)平臺

表面等離子體共振（SPR）的實時性和高靈敏度能夠降低傳統(tǒng)開發(fā)過程中經(jīng)常遇到的延遲，并且不需要三維結(jié)構(gòu)就可以進(jìn)行碎片篩選，Exscientia選擇在SPR的驅(qū)動下，進(jìn)行初步的智能碎片篩選，這種方法可以有效地應(yīng)用于可溶性靶標(biāo)和具有挑戰(zhàn)性的高價值G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的篩選。

另外，為了確定那些最有可能在化學(xué)上易于處理的靶標(biāo)，Exscientia還研究了每種藥物結(jié)構(gòu)的可藥用性。

2、Exscientia雙特異性小分子設(shè)計——單個化合物獨立結(jié)合兩個不同的靶點

雙特異性小分子能夠抑制來自不同基因家族的兩種代謝疾病酶的新組合，對于一個具有綜合藥效基因的單一分子來說，沒有任何優(yōu)先級可以與與之對應(yīng)的靶點結(jié)合，所以需要特殊抑制處理。

圖為一個小于400分子重量的化合物，具有納米級抑制能力，且同時滿足兩個主要靶標(biāo)（（酶A：IC50＝347 nM和酶B：IC50＝11 nM））的效能。

雙特異性小分子的設(shè)計過程類似于單個靶標(biāo)的方法。關(guān)鍵的區(qū)別在于，其效能必須同時滿足兩個不同的靶標(biāo)。

雙特異性小分子進(jìn)化過程柱狀圖

上面的柱狀圖描述了雙特異性小分子的進(jìn)化圖，以達(dá)到靶標(biāo)所需的效能。其中，每個柱形的高度表示來自兩個不同的酶家族（青色和深藍(lán)色）靶標(biāo)的模型得分，對兩個主要靶標(biāo)的效能要求用灰線表示。

3、Exscientia表型藥物設(shè)計平臺

表型藥物設(shè)計是基于生物體表型的藥物設(shè)計方法，傳統(tǒng)表型藥物設(shè)計是在動物疾病模型上設(shè)計能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發(fā)揮藥理作用的靶點及作用機制。

隨著生物學(xué)研究相關(guān)技術(shù)和儀器設(shè)備的迅速發(fā)展，現(xiàn)代表型藥物與傳統(tǒng)表型藥物設(shè)計有些不同，可涉及更多更復(fù)雜的生理和病理過程，研究內(nèi)容深入到細(xì)胞水平，通過細(xì)胞水平的表型變化來發(fā)現(xiàn)新型藥物�，F(xiàn)代表型實驗可以全面監(jiān)測化合物對細(xì)胞、組織或有機體的影響。

通過將藥物發(fā)現(xiàn)的廣泛原理與最新的研究技術(shù)相結(jié)合，Exscientia已經(jīng)開發(fā)出一種創(chuàng)新型平臺來支持表型藥物的設(shè)計。

Exscientia的表型設(shè)計平臺

Exscientia的表型設(shè)計平臺獨特地將表型藥物設(shè)計過程與大數(shù)據(jù)分析結(jié)合在一起，自動從高維表型讀數(shù)出中提取關(guān)鍵性能標(biāo)記，并利用這些關(guān)鍵性能標(biāo)記來生成和優(yōu)化化合物的新迭代。

通過對每一個新設(shè)計的化合物進(jìn)行測試，并將其預(yù)期的性能和所有其他分子的實驗讀數(shù)相比較，Exscientia能夠快速地篩選出滿足關(guān)鍵性能標(biāo)準(zhǔn)的化合物。

相比其他行業(yè)，制藥公司接受數(shù)字化、人工智能要慢一些，這是由生物學(xué)的復(fù)雜程度所決定。但隨著人工智能技術(shù)的成熟，制藥企業(yè)也在紛紛加入AI大家族，毋庸置疑，AI正在大步邁入生物學(xué)領(lǐng)域。

傳統(tǒng)藥企涉足新領(lǐng)域，最快捷的方式，就是通過與擁有AI技術(shù)的初創(chuàng)公司合作，探索提高新藥研發(fā)效率、節(jié)省更多成本的路徑。

Exscientia公司也抓住了這個機遇，除了與Evotec（德科電氣）建立合作伙伴關(guān)系以外，還協(xié)助Sumitomo Dainippon（日本住友）葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲（Sanofi）以及Sunovion 研發(fā)新藥 。

Exscientia公司合作商及合作領(lǐng)域介紹

1、葛蘭素史克擬與Exscientia合作研發(fā)疾病靶點藥物

葛蘭素史克是以研發(fā)為基礎(chǔ)的藥品和保健品公司，年產(chǎn)藥品40億盒，產(chǎn)品遍及全球市場，由葛蘭素威康和史克必成合并而成。葛蘭素史克公司在抗感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和胃腸道／代謝四大醫(yī)療領(lǐng)域代表當(dāng)今世界的最高水平，在疫苗領(lǐng)域和抗腫瘤藥物方面也雄居行業(yè)榜首。

2017年GSK與Exscientia在藥物研發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作，Exscientia 通過AI藥物研發(fā)平臺為GSK的10個疾病靶點開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物，并且針對這些靶點藥物發(fā)現(xiàn)臨床候選藥物。如果Exscientia 達(dá)到所有預(yù)訂的里程碑，總計將從GSK獲得3300萬英鎊（約4270萬美元）的資金。

2、賽諾菲牽手Exscientia開發(fā)雙特異小分子藥物

賽諾菲是一家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥健康企業(yè)，以患者需求為本，研究、開發(fā)并推廣創(chuàng)新的治療方案。賽諾菲的主要業(yè)務(wù)涵蓋三個領(lǐng)域：制藥、人用疫苗和動物保健。

2017年5月，Exscientia與賽諾菲達(dá)成協(xié)議共同開發(fā)治療糖尿病及其并發(fā)癥的雙特異小分子藥物，此次合作，賽諾菲約出資2．73億美元，包括研究經(jīng)費、里程金和專利費，涉及血糖控制、非酒精性脂肪肝炎、體重管理和其他糖尿病相關(guān)領(lǐng)域。

Exscientia利用其人工智能驅(qū)動平臺以及自動化設(shè)計能力鑒定具有協(xié)同作用的藥物靶點組合，識別目標(biāo)對，并生成針對它們的特定小分子。這些小分子藥物的性質(zhì)類似于典型的小分子——重量低于500道爾頓，適合口服。據(jù)介紹，Exscientia利用它的技術(shù)過濾掉了許多化學(xué)上難以處理的組合，雙方已選擇了45個代謝病靶點，約1000種雙靶點組合。

Exscientia的首席執(zhí)行官Hopkins博士說：“采用我們的方法藥物研發(fā)的平均時間只需要原來的四分之一，我們現(xiàn)在有了第一個進(jìn)入臨床的候選分子，使用我們的平臺，這個項目從靶標(biāo)開始12個月內(nèi)就進(jìn)入臨床。 對我們來說，AI藥物設(shè)計可以帶來深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略優(yōu)勢�！�

3、Evotec投資Exscientia 1500萬歐元

2017年9月，Evotec投資1500萬歐元給Exscientia，成為了Exscientia的第一個戰(zhàn)略股東。Evotec擁有1800多名科學(xué)家，擁有業(yè)內(nèi)最大和領(lǐng)先的藥物發(fā)現(xiàn)平臺。

Evotec首席執(zhí)行官 Werner Lanthaler表示： “對Exscientia的投資是Evotec迄今為止最大的一次股權(quán)配售， Exscientia是世界領(lǐng)先的人工智能技術(shù)公司，在過去的一年里，我們與Exscientia合作開展了一個聯(lián)合免疫腫瘤學(xué)項目，我們親身體驗了它的人工智能算法的潛力。我們對在化學(xué)藥物研發(fā)中利用人工智能的聯(lián)合潛力感到非常興奮，這筆投資也是我們第一次有效利用最近從歐洲投資銀行獲得的7500萬歐元做出的投資安排�！�

除了為生物制藥公司設(shè)計分子外，Exscientia還計劃開發(fā)一些自己的發(fā)現(xiàn)。Hopkins博士說：“我們公司重視合作，但我們也會開發(fā)自己的化合物組合。我們的系統(tǒng)具有很高的擴展性，因此不希望受到合作伙伴選擇的靶標(biāo)的限制。”

Exscientia的首席化學(xué)家Andy Bell曾在帝國理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)過一個醫(yī)學(xué)化學(xué)團隊，2018年5月，他發(fā)表了已取得的開創(chuàng)性的研究成果，提出了一種治療普通感冒的新分子。

這項研究成果發(fā)表在《Nature Chemistry》雜志，描述了設(shè)計IMP－1088（一種新穎且極具效能的抗病毒物，可以防止感冒病毒復(fù)制）的過程。IMP－1088的針對對象是人類蛋白質(zhì)而不是感冒病毒蛋白，因此對IMP－1088抗藥性的出現(xiàn)預(yù)計將被最小化。Andy Bell的這一研究正在進(jìn)一步進(jìn)行，后期可能進(jìn)行臨床試驗。

2017年十月，Exscientia獲得2017年度科學(xué)技術(shù)獎（Science and Technology Business ）和最佳新興生物技術(shù)公司獎（BEST EMERGING BIOTECH COMPANY AWARD ），認(rèn)可了Exscientia在過去一年中通過應(yīng)用人工智能和大數(shù)據(jù)加速藥物發(fā)現(xiàn)的巨大增長。

Andrew Hopkins博士：“與傳統(tǒng)的生物技術(shù)公司不同，我們從公司創(chuàng)立之初就開始專注于與醫(yī)藥公司的合作，我們一直認(rèn)為，只有通過開展真正的藥物研發(fā)和驗證技術(shù)，才能不斷收獲和改進(jìn)。同時我們利用公司獲得的投資不斷進(jìn)行規(guī)模擴張，規(guī)模也是我們公司現(xiàn)在最關(guān)注的問題之一，我們期待Exscientia公司運營模式能和公司開發(fā)的技術(shù)一樣充滿創(chuàng)新，不斷改進(jìn)�！�