腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領(lǐng)域的批準(zhǔn)有許多重大突破

腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵性進(jìn)展

2018年在腫瘤領(lǐng)域有很多關(guān)鍵進(jìn)展，尤其是對于急性髓性白血病，這個(gè)多年來沒有新療法獲批的領(lǐng)域今年獲批了三個(gè)新的靶向療法。EGFR突變和ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌也都獲得了新療法。larotrectinib在2018年成為了第二個(gè)獲批的針對特定基因突變的，而非特定腫瘤部位的“廣譜”抗腫瘤藥物。

在乳腺癌和卵巢癌領(lǐng)域，PARP抑制劑olaparib成為第一個(gè)獲批用于治療三陰性乳腺癌的靶向藥物。olaparib還是第一個(gè)用于治療BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。除此之外，alpelisib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，其針對PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委�，讓患者的無進(jìn)展生存期幾乎翻倍。

2018年，腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)也遭遇了許多挫折。小細(xì)胞肺癌靶向藥物DLL3抗體和針對非小細(xì)胞肺癌的PD－L1抑制劑研發(fā)相繼失敗，而針對黑色素瘤的藥物IDO抑制劑，無論是單藥治療還是組合療法都表現(xiàn)不佳。

對于傳染類疾病領(lǐng)域，moxidectin獲批用于治療河盲證，這是20年來該病獲批的首個(gè)新療法。已經(jīng)40歲的老藥tafenoquine在美國獲批瘧疾治療的新適應(yīng)癥。2018年，一種新型的抗流感病毒藥物獲批，一種廣譜流感疫苗也進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

在神經(jīng)類疾病領(lǐng)域，2018年，三種CGRP拮抗劑獲批用于預(yù)防急性和慢性偏頭痛，這是十余年來該類藥物的重大突破。第一個(gè)大麻類藥物也獲FDA批準(zhǔn)，用于一種罕見的癲癇、Dravet綜合征的治療。

在基因治療領(lǐng)域，首個(gè)治療遺傳病的基因療法Luxturna獲批，用于治療先天性黑蒙。第一個(gè)應(yīng)用于脊髓性肌萎縮癥的基因療法在FDA進(jìn)行注冊申報(bào)。

過去10年來，阿爾茨海默病失敗管線達(dá)86項(xiàng)

阿爾茲海默病的平均研發(fā)周期

到2030年，全球癡呆患者的數(shù)量預(yù)計(jì)將達(dá)8200萬人，其中60％至80％癡呆癥患者可能患有阿爾茨海默病。但目前阿爾茨海默病只批準(zhǔn)了5種對癥治療的藥物，尚無預(yù)防或者從根源上治療該類疾病的藥物獲得批準(zhǔn)。

2008年至2018年，阿爾茨海默病藥物只有一種獲得批準(zhǔn)，其余的86個(gè)藥物均被終止。而獲批的藥物不過是此前獲批的兩種阿爾茨海默病藥物的組合用藥。

這些阿爾茨海默病管線失敗的原因有許多，比如，人們對該疾病的病因了解不夠、動(dòng)物模型不夠完善、患者群體招募困難、病難以確診等。

1993年到2018年，阿爾茨海默病管線研發(fā)從申請專利到研發(fā)終止或獲得批準(zhǔn)，平均需要大約7年時(shí)間，但這個(gè)數(shù)據(jù)在2014年到2018年下降到4．5年。這表明越來越多的藥物開發(fā)商對該領(lǐng)域失去信心，在投入大量資源之前及時(shí)止步，終止研發(fā)。

2018年，由于輝瑞終止其神經(jīng)類疾病的研發(fā)管線，阿爾茨海默病管線的早期研發(fā)也四度中斷。2017年，大型藥企也重新調(diào)整了不同藥物管線優(yōu)先級順序。例如，阿斯特拉斯和禮來分別終止其Ⅱ期和Ⅰ期的阿爾茨海默病管線。

2018年 ，阿爾茨海默病管線終止研發(fā)有三個(gè)藥物被廣為人知，即吡格列酮、維魯貝斯特和azeliragon。

而來到2019年，也有阿爾茲海默病相關(guān)藥品停止研發(fā)。2019年1月，羅氏子公司Genentech終止其crenezumab單抗的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2019年3月，Biogen中止其后期管線aducanumab的研發(fā)。

NASH藥物在研40項(xiàng)，尚無藥物獲批

目前NAFLD／NASH在研管線

非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種復(fù)雜的、持續(xù)發(fā)展的疾病。這類疾病的重要標(biāo)志是肝脂肪蓄積、纖維化，如果不及時(shí)治療，最終可能會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭或肝癌。目前的流行病學(xué)研究表明，美國有將近4200萬人患有NAFLD，大約20％的人患有NASH。

這類疾病最初的表現(xiàn)是NAFLD，具體表現(xiàn)為肝脂肪變性，但沒有肝細(xì)胞損傷。隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，NAFLD將惡化為NASH。

NAFLD或NASH的診斷依賴于影像學(xué)檢查、肝活檢等昂貴的檢查，但這些檢查仍有偏差，NAFLD或NASH很難診斷出來。

這類疾病在肥胖或Ⅱ型糖尿病患者的進(jìn)展更為常見，這類疾病的全球患病人數(shù)持續(xù)攀升。

目前，該類藥物管線的試驗(yàn)還沒有任何標(biāo)準(zhǔn)化主要終點(diǎn)，也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的護(hù)理手段。醫(yī)生對該類疾病的治療也只是開出吡格列酮之類的通用藥物。

NASH有9種新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入到后期，這些藥物具有多種作用機(jī)制，有望最終上市，滿足
NAFLD／NASH尚未滿足的治療需求。這些新藥主要有三個(gè)不同的治療方向：代謝綜合征、纖維化和炎癥。

早期管線主要集中在代謝綜合征的治療領(lǐng)域，而那些后期管線在很大程度上是纖維化和

炎癥的治療。這些研究的結(jié)果將決定這些單一機(jī)制的在研管線的整體價(jià)值。

小分子藥物占神經(jīng)肌肉疾病管線43％

神經(jīng)肌肉疾病不同階段的在研管線

隨著人們對神經(jīng)肌肉疾病的潛在遺傳因素和分子途徑的理解日益加深，越來越多的藥物靶點(diǎn)為人們所發(fā)現(xiàn)，過去5年，該領(lǐng)域的研發(fā)活動(dòng)迅速增加。

截至2018年4月，通過臨床3期，用于神經(jīng)肌肉疾病治療的管線數(shù)量從2013年的接近20個(gè)增加到將近200個(gè)，增加了5倍。研發(fā)活動(dòng)主要集中在ALS（肌萎縮側(cè)性脊髓側(cè)索硬化癥）和DMD（假肥大性肌營養(yǎng)不良）的藥物研究上。

截至2018年4月，神經(jīng)肌肉疾病的管線中有43％是小分子藥物，基因療法和反義寡核苷酸療法加在一起占了近四分之一，為23％。

2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)反義寡核苷酸藥物eteplirsen （Exondys 51），隨后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第二個(gè)反義寡核苷酸藥物，即治療SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）的Nusinersen （Spinraza）。

目前ALS的管線主要集中于ALS亞型的靶向治療，其中，基因治療、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激途徑的藥物研發(fā)是主要研發(fā)方向。

最近批準(zhǔn)的ALS藥物是2017年的edaravone （Radicava），該藥物的批準(zhǔn)繼上一個(gè)ALS藥物批準(zhǔn)相隔22年。edaravone是一種小分子藥物，在ALS治療中具有抗氧化活性，研究顯示，該藥物可以適度減緩疾病的進(jìn)展。