人類與病毒抗?fàn)幰呀?jīng)有數(shù)千年的歷史，早在古希臘的記載中，我們就可以看到疫情席卷一個(gè)又一個(gè)城市，然而當(dāng)時(shí)的醫(yī)生卻束手無策。

疫苗的出現(xiàn)使人類第一次從預(yù)防的角度戰(zhàn)勝了病毒。WHO宣布天花被消滅的那天，全人類都為這個(gè)消息感到興奮。隨著不斷推出的疫苗產(chǎn)品，那些曾讓人們聞風(fēng)喪膽的傳染病，最終停留在了歷史書上。

從SARS、MERS到新冠病毒，這次的疫情已經(jīng)是我們新世紀(jì)第三次面對(duì)冠狀病毒的突然來襲。面對(duì)氣勢(shì)洶洶的對(duì)手，疫苗能否在本次疫情中大顯神威？又是哪種疫苗或?qū)⒙氏韧瓿裳邪l(fā)上市？

十幾款產(chǎn)品圍剿新冠病毒，先頭部隊(duì)已經(jīng)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

自疫情迅速擴(kuò)散以來，已經(jīng)有十幾家企業(yè)和機(jī)構(gòu)開始進(jìn)行新冠病毒相關(guān)的疫苗研發(fā)。其中進(jìn)展較快的部分企業(yè)已經(jīng)完成了早期研究，進(jìn)入到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

正在進(jìn)行新冠病毒疫苗研發(fā)的部分企業(yè)和機(jī)構(gòu)，動(dòng)脈網(wǎng)整理

目前進(jìn)展較快的部分疫苗產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。從統(tǒng)計(jì)中可以看出，進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段的疫苗產(chǎn)品主要包括了重組蛋白疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗三大類。

在重組蛋白疫苗方面，中科院微生物研究所團(tuán)隊(duì)在本次疫苗研發(fā)過程中承擔(dān)了重組蛋白疫苗的研發(fā)任務(wù)。目前他們已經(jīng)設(shè)計(jì)完成了疫苗產(chǎn)品，正在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)正在進(jìn)行工藝研發(fā)的相關(guān)工作。

三葉草制藥公司基于新冠病毒的S蛋白，研發(fā)了“S蛋白-三聚體”抗原疫苗。雖然該公司還未表示產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)試驗(yàn)階段，但是該抗原已經(jīng)在多例病毒感染患者康復(fù)后血清中檢測(cè)到了病毒特異性抗體。

在DNA疫苗方面，由Inovio pharmaceutical、艾棣維欣、康泰生物等公司合作研發(fā)的DNA疫苗目前也已經(jīng)進(jìn)入了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。據(jù)稱Inovio的技術(shù)平臺(tái)只需要三小時(shí)就可以完成DNA疫苗的序列研發(fā)，并且此前已經(jīng)進(jìn)行過寨卡病毒、埃博拉病毒、MERS等流行性病毒的疫苗研發(fā)工作。這些疫苗在小鼠實(shí)驗(yàn)中都取得了比較好的效果。

在mRNA疫苗方面，國內(nèi)的斯微生物和美國的Moderna幾乎同時(shí)宣布開展新冠病毒mRNA疫苗的研究工作，隨后又分別在2月7日和2月10日先后宣布候選疫苗已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

其他一些仍未披露更多信息的疫苗研發(fā)工作，大多也都聚焦在這三種疫苗類型，尤其是重組蛋白疫苗和mRNA疫苗，更是已經(jīng)成為了本次疫情中的研究重心。

以往冠狀病毒疫苗研發(fā)中積累的經(jīng)驗(yàn)，已經(jīng)被應(yīng)用到本次疫情中

在曾經(jīng)的SARS疫情中，疫苗研發(fā)也曾是人們關(guān)注的重點(diǎn)。但是由于技術(shù)的限制，當(dāng)時(shí)的疫苗類型選擇非常有限，研發(fā)進(jìn)展也比較緩慢。我國的SARS滅活疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)直到2004年12月才宣布完成并披露結(jié)果。盡管臨床試驗(yàn)該疫苗有很好的安全性，同時(shí)已經(jīng)初步證明了有效性，但是距離SARS疫情結(jié)束已經(jīng)過去了一年半。

在MERS病毒流行期間，人們同樣對(duì)疫苗產(chǎn)業(yè)寄予厚望。MERS病毒自2012年被首次發(fā)現(xiàn)以來，連續(xù)7年持續(xù)導(dǎo)致散發(fā)性的傳染病。然而直到2015年，美國的研究人員才公布了MERS疫苗的研發(fā)成果，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中收效良好。臨床試驗(yàn)的進(jìn)度更是受到了患者分布分散的影響，直到2019年《柳葉刀傳染病》上才首次報(bào)道了有關(guān)MERS病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

經(jīng)歷了兩次冠狀病毒的襲擊之后，如今的我們更加了解對(duì)手。以往在SARS和MERS疫苗上的研究經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)被應(yīng)用到新冠病毒疫苗的研發(fā)中，加快疫苗的研發(fā)速度。

中科院微生物研究所的嚴(yán)景華研究員在相關(guān)采訪中就提到，他們的團(tuán)隊(duì)近兩年研究MERS疫苗，在設(shè)計(jì)過程中取得了一些很好的結(jié)果。當(dāng)新冠病毒來襲之后，他們很快就把相關(guān)的策略和方法用在新冠病毒疫苗的設(shè)計(jì)中。

斯微生物CEO李航文博士在接受動(dòng)脈網(wǎng)采訪時(shí)也提到：“我們從17年開始就開始從事MERS病毒、流感病毒、結(jié)核病毒等方面的研究。尤其是MERS病毒，與本次的新冠病毒同屬于冠狀病毒家族。我們?cè)贛ERS上得研究經(jīng)驗(yàn)對(duì)于本次的疫苗研發(fā)有很大的幫助。舉例來說，在抗原及劑型的設(shè)計(jì)上，我們?cè)谶M(jìn)行MERS蛋白的疫苗研發(fā)時(shí)，選擇了S蛋白作為主要抗原并優(yōu)化了相關(guān)劑型的設(shè)計(jì)。在本次的疫情中，S蛋白立刻就被我們標(biāo)記為需要重點(diǎn)關(guān)注的抗原蛋白，并且我們也可以直接應(yīng)用我們做MERS疫苗的劑型�！�

S蛋白全稱為spike protein，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵就在于S蛋白與ACE2蛋白的結(jié)合。在SARS病毒和MERS病毒中，S蛋白也行使著同樣的作用。

對(duì)于SAR病毒和MERS病毒的S蛋白，在過去的十幾年里，科學(xué)家們已經(jīng)進(jìn)行了很多的相關(guān)研究。因此在本次新冠疫情中，很快就有科研機(jī)構(gòu)作出反應(yīng)，開始解析新冠病毒中的S蛋白。2月15日，來自美國德州大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在BioRxiv上發(fā)表的一篇論文中，已經(jīng)使用冷凍電鏡技術(shù)解析了新冠病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)，并分析了其與ACE2的親和力。能在如此之短的時(shí)間內(nèi)完成這項(xiàng)研究，除了新技術(shù)的輔助之外，以往對(duì)于S蛋白的研究積累也同樣至關(guān)重要。

除了此前提到的斯微生物和三葉草生物以外，Moderna的候選疫苗mRNA-1273也編碼了S蛋白。這三家公司都曾經(jīng)進(jìn)行過MERS病毒疫苗的研發(fā)工作，對(duì)S蛋白了如指掌。

在新技術(shù)與以往經(jīng)驗(yàn)的雙重助力下，研發(fā)人員們才能在獲取病毒序列之后的兩到三周內(nèi)就完成疫苗的早期研發(fā)，并迅速進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。目前已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段的幾款產(chǎn)品，最早都將可能在4月中旬左右進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

那么這些不同種類的疫苗產(chǎn)品究竟有著哪些區(qū)別？誰又最有可能拔得頭籌？

在過去的幾十年中，我們已經(jīng)見證了各種各樣新的疫苗技術(shù)的發(fā)展。從經(jīng)特定處理后毒性減弱的減毒活疫苗，到生物工程技術(shù)生產(chǎn)的多肽抗原疫苗，再到基于核酸遞送技術(shù)的核酸疫苗，新生物技術(shù)正在越來越多的用到疫苗研發(fā)過程中。這些不同種類的疫苗都各自有著自己的優(yōu)缺點(diǎn)，并不存在普遍意義上的最優(yōu)解。

1 滅活病毒疫苗

滅活病毒疫苗使用加熱或化學(xué)方法將培養(yǎng)獲得的病毒滅活。滅活后的病毒失去了致病的毒性，同時(shí)保留了病毒殼體的主要抗原特征，能夠激發(fā)人體的特異性免疫反應(yīng)。

滅活病毒疫苗的研發(fā)流程非常簡單明確，無需概念設(shè)計(jì)和驗(yàn)證環(huán)節(jié)，只需要找到合適的病毒滅活方法，就可以快速完成疫苗產(chǎn)品的制備。但是從以往的經(jīng)驗(yàn)上看，滅活疫苗可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

比如呼吸道合胞病毒（RSV），其滅活疫苗在60年代中期曾進(jìn)行過相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但是該疫苗反而加重了受試者的病情。超過半數(shù)接種了疫苗的兒童回到醫(yī)院尋求治療，甚至出現(xiàn)了受試者死亡的情況。因此盡管滅活病毒疫苗在SARS病毒的相關(guān)臨床試驗(yàn)中取得了一定搞得成績，在新冠病毒疫情中使用滅活病毒疫苗仍然要慎之又慎。

2 減毒活疫苗

減毒活疫苗通過特定手段對(duì)病原體進(jìn)行處理，使其發(fā)生變異，然后將病毒傳代，從后代中挑選出毒性較弱的毒株繼續(xù)重復(fù)上述過程，直到獲得不會(huì)引起疾病發(fā)生的毒株。

減毒活疫苗較滅活病毒疫苗免疫力強(qiáng)，作用時(shí)間長。但是其缺點(diǎn)也和明顯。前期的病原體傳代和篩選的過程非常長，很難在短期內(nèi)完成早期產(chǎn)品的開發(fā)。基于這樣的特點(diǎn)，減毒活疫苗可能并不能解決當(dāng)下控制疫情的需求。

3 重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗是將能表達(dá)病毒表面抗原的基因序列，通過基因工程的手段轉(zhuǎn)入原核生物中，使其能大批量表達(dá)抗原蛋白。再將表達(dá)的抗原蛋白提取純化，用于接種。

重組蛋白疫苗目前已經(jīng)有比較廣泛的臨床應(yīng)用，比如常用的乙肝疫苗就使用了乙肝表面抗原HBsAg用作重組蛋白疫苗。其最大的優(yōu)點(diǎn)在于，經(jīng)富集甚至改造過的重組抗原蛋白具有極強(qiáng)的免疫原性，并且生產(chǎn)工藝目前也已經(jīng)比較成熟。但是另一方面，重組蛋白疫苗目前只能使用一種蛋白抗原，并且會(huì)引發(fā)機(jī)體的部分非特異性免疫反應(yīng)，這些都是限制重組蛋白疫苗發(fā)展的因素。

基于成熟的測(cè)序分析技術(shù)，以中科院為首的各大科研機(jī)構(gòu)在疫情發(fā)展之初，就已經(jīng)從患者體內(nèi)分離出了新冠病毒毒株并進(jìn)行了相關(guān)的測(cè)序分析工作。從測(cè)序結(jié)果中篩選出的抗原序列可以直接用于重組抗原蛋白的生產(chǎn)。因此目前重組抗原蛋白疫苗的研發(fā)進(jìn)展比較順利，嚴(yán)景華研究員團(tuán)隊(duì)的相關(guān)成果已經(jīng)進(jìn)入了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

4 病毒載體疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗

這三種不同的疫苗在生物學(xué)機(jī)理上很相似，都是將編碼抗原蛋白的基因序列遞送至人體內(nèi)，利用人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原，并引起機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。

DNA疫苗和ｍRNA疫苗從遞送方式上，都是以非生物的遞送方式為主，比如使用納米材料包裝；而病毒載體疫苗則是將核酸包裝在已經(jīng)去除毒性的病毒殼體中，通過生物學(xué)方法將核酸遞送到細(xì)胞內(nèi)部，常用的病毒載體包括腺病毒、麻疹病毒等。

病毒載體疫苗的研發(fā)在這三種新生物疫苗中是最為復(fù)雜的。不僅需要篩選出合適的抗原，而且需要選擇合適的載體病毒。并且病毒載體本身也會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此其對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響也復(fù)雜得多。

DNA疫苗和mRNA疫苗使用通用的包裝外殼明顯的縮短了劑型研發(fā)時(shí)間；同時(shí)利用人體自身的細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原也可保證人體發(fā)生更多的特異性免疫反應(yīng)，而不是在外界因素的刺激下產(chǎn)生的非特異性免疫反應(yīng)。但是DNA疫苗和mRNA疫苗目前都還沒有任何同類疫苗獲批上市用于人體（有獸用疫苗獲批），人們對(duì)于核酸疫苗潛在問題的認(rèn)知還不夠充分。

具體到兩類核酸疫苗上，DNA疫苗導(dǎo)入的DNA片段具有長期持久性，有些研究表明，這些DNA可以存在長達(dá)2年。外來遺傳信息在細(xì)胞核內(nèi)的存在會(huì)帶來整合入宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)，并可能因此引發(fā)突變，甚至導(dǎo)致癌癥。而mRNA本身容易被降解，所以并不存在影響基因重組的問題。但是在mRNA疫苗的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，有部分患者出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，這也使得大面積使用mRNA疫苗可能存在一定隱患。

不同種類疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

綜上，我們對(duì)多種不同的疫苗進(jìn)行了總結(jié)。應(yīng)對(duì)本次疫情，研發(fā)速度最慢的減毒活疫苗和病毒載體疫苗基本可以被排除在外。滅活病毒疫苗目前還沒有進(jìn)展披露，但是在科技部的相關(guān)報(bào)道中，滅活病毒疫苗在其安排的技術(shù)路線之列。剩下的三種，重組蛋白疫苗、mRNA疫苗和DNA疫苗都已經(jīng)有相關(guān)的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)在迅速跟進(jìn)，并且已經(jīng)取得了階段性的成果。

在早期研發(fā)完成之后，后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)部分，這三種疫苗之間并沒有明顯的區(qū)別。但是重組蛋白疫苗還需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝的研發(fā)，可能會(huì)拖慢其臨床試驗(yàn)的進(jìn)度。因此我們認(rèn)為mRNA疫苗和DNA疫苗更可能成為本次疫情中最先完成臨床驗(yàn)證的疫苗產(chǎn)品。

在興奮之余，我們還是要多問幾個(gè)問題

新冠病毒疫苗研發(fā)的快速進(jìn)展，確實(shí)非常鼓舞人心。但是在興奮之余，疫苗研發(fā)本就不是一件一蹴而就的事情。相比于完整的疫苗研發(fā)流程，在早期研究中研制出疫苗樣品其實(shí)才剛剛完成了疫苗研發(fā)的第一步。

在一款疫苗完成了實(shí)驗(yàn)室中的早期概念驗(yàn)證之后，后需還要進(jìn)行復(fù)雜的工藝研發(fā)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、申報(bào)審批等多個(gè)步驟，才能最終獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)用于具體的預(yù)防或治療環(huán)節(jié)。

舉例來說，2月7日斯微生物宣布候選疫苗小樣已經(jīng)送往中國疾控中心病毒所和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如果順利，最快能在4月中旬進(jìn)入臨床試驗(yàn)。假設(shè)根據(jù)疫情的發(fā)展情況，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的時(shí)長被控制在三個(gè)月，我們最早也要到今年7月才能獲得這款疫苗的初步臨床結(jié)果。但是按照以往的疫情發(fā)展，新冠病毒疫情有可能將在今年夏季結(jié)束，這款疫苗也可能最終無法被用于疫情防控。

對(duì)于這一點(diǎn)，李航文表達(dá)了自己的看法：“想要在疫情結(jié)束之前做出一款疫苗確實(shí)是比較大的挑戰(zhàn)。我們當(dāng)然也非常希望本次疫情能盡早結(jié)束。但是本次疫情目前為止表現(xiàn)出的幾種不同于以往的情況，比如目前還沒有確定中間宿主和無癥狀感染者的存在，都可能對(duì)本次疫情的大規(guī)模傳播造成一定的隱患。所以我們的疫苗研發(fā)工作，其實(shí)是在為疫情的發(fā)展做好最壞的打算。”

實(shí)際上，新冠病毒的疫苗研發(fā)除了用于控制本次疫情之外，還將可以作為疫苗儲(chǔ)備，防止未來再次發(fā)生新冠病毒的大規(guī)模疫情。因此無論如何，新冠病毒疫苗的研發(fā)都是有其實(shí)際價(jià)值的。而之所以要盡快完成疫苗研發(fā)，除了盡可能在疫情接觸前投入使用外，還要考慮到疫苗的臨床試驗(yàn)問題。如果疫苗研發(fā)時(shí)間太長，超出了疫情的持續(xù)時(shí)間，很可能會(huì)因?yàn)闆]有患者導(dǎo)致臨床試驗(yàn)停滯，研發(fā)中止。

另一方面，假如疫苗產(chǎn)品能夠在本次疫情的持續(xù)時(shí)間之內(nèi)完成驗(yàn)證，能否在短期內(nèi)完成大批量的疫苗生產(chǎn)也是另一個(gè)值得關(guān)注的問題。重組蛋白疫苗已經(jīng)在臨床上有著廣泛的應(yīng)用，相關(guān)的生產(chǎn)技術(shù)也已經(jīng)比較成熟。但是對(duì)于病毒載體疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等新技術(shù)產(chǎn)品來說，相關(guān)產(chǎn)能可能很難滿足臨床上的需求。

對(duì)于這一問題，李航文表達(dá)了不同的看法：“mRNA疫苗雖然是新興的領(lǐng)域， 但由于采用新型制劑技術(shù)及合成技術(shù)，近年來在量產(chǎn)上也已經(jīng)取得很大進(jìn)展；比如說mRNA合成，我們目前也能初步滿足臨床實(shí)驗(yàn)較大規(guī)模使用量的需求， 而且產(chǎn)能也能迅速擴(kuò)大。所以對(duì)于未來的疫苗供應(yīng)，我們還是比較有信心的�！�