科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦免疫細(xì)胞形成的一些斑塊是用來(lái)作為阿爾茨海默病的防御，這表明了一個(gè)新的治療方向。

《每日科學(xué)》官網(wǎng)4月15日消息

阿爾茨海默病的特征性標(biāo)志之一是腦中β－淀粉樣蛋白斑塊的積聚。大多數(shù)治療阿爾茨海默病的療法都是針對(duì)這些斑塊，但在臨床試驗(yàn)中大部分都失敗了。索爾克研究所（Salk Institute）的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)新研究顛覆了人們對(duì)一種常見(jiàn)斑塊起源的傳統(tǒng)看法，揭示了針對(duì)斑塊治療不成功的原因。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，大腦中負(fù)責(zé)清理垃圾的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞——通過(guò)“吃掉”斑塊來(lái)抑制斑塊的生長(zhǎng)。相反，索爾克的科學(xué)家們證明，小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)致密核心斑塊的形成，這一行為將細(xì)小的斑塊物質(zhì)從神經(jīng)元中清除，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究于2021年4月15日發(fā)表在《自然－免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上，表明核心致密斑塊起著保護(hù)作用，所以摧毀它們的治療可能弊大于利。

研究于2021年4月15日發(fā)表在《Nature Immunology》（最新影響因子：20．479）雜志上

“我們的研究表明，高密度核心斑塊不會(huì)自發(fā)形成。我們相信它們是由小膠質(zhì)細(xì)胞形成的一種防御機(jī)制，所以最好不要管它們，”索爾克分子神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的教授Greg Lemke說(shuō)，“為了讓FDA批準(zhǔn)其主要臨床效果是減少致密核心斑塊形成的抗體，我們做出了各種努力，但我們認(rèn)為，打破斑塊可能會(huì)造成更大的損害。”

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)導(dǎo)致記憶喪失、思維障礙和行為改變，隨著我們年齡的增長(zhǎng)，這些癥狀會(huì)惡化。這種疾病似乎是由腦細(xì)胞之間異常的蛋白質(zhì)聚集形成標(biāo)志性斑塊引起的，這種斑塊中斷了維持細(xì)胞存活的活動(dòng)。

斑塊有多種形式，但最常見(jiàn)的兩種為彌漫性和致密性。彌漫性斑塊為組織松散、無(wú)定形云霧狀。核心致密性斑塊有一個(gè)被暈包圍的致密中心�？茖W(xué)家們普遍認(rèn)為，這兩種類型的斑塊都是由一種叫做淀粉樣前體蛋白（APP）的前體分子的過(guò)量生產(chǎn)自發(fā)形成的。

但是，根據(jù)這項(xiàng)新研究，實(shí)際上是小膠質(zhì)細(xì)胞在彌漫性β－淀粉樣纖維形成致密核心斑塊，這是它們清理細(xì)胞的一部分。

這是基于Lemke實(shí)驗(yàn)室2016年的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)確定，當(dāng)一個(gè)腦細(xì)胞死亡時(shí)，一個(gè)脂肪分子從細(xì)胞內(nèi)部翻轉(zhuǎn)到細(xì)胞外部，發(fā)出信號(hào)，“我死了，吃了我。”小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)一種叫做TAM受體的表面蛋白質(zhì)，然后在一種叫做Gas6的中間分子的幫助下，吞噬或“吃掉”死亡細(xì)胞。沒(méi)有TAM受體和Gas6，小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法連接死亡細(xì)胞并吞噬它們。

研究小組目前的工作表明，不僅是死細(xì)胞表現(xiàn)出吞噬信號(hào)和Gas6，阿爾茨海默病中普遍存在的淀粉樣斑塊也是如此。使用動(dòng)物模型，研究人員能夠第一次實(shí)驗(yàn)證明，具有TAM受體的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)“吃我”（Eat－me）信號(hào)和Gas6吞噬淀粉樣斑塊。在缺乏TAM受體的小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法執(zhí)行這一功能。

深入研究后，他們使用實(shí)時(shí)成像技術(shù)追蹤了核心密集的斑塊。令他們驚訝的是，研究小組發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞吃掉彌漫性斑塊后，會(huì)將被吞噬的β－淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)移到一個(gè)高酸性的腔室，并將其轉(zhuǎn)化為一種高度致密的聚集物，然后轉(zhuǎn)移到一個(gè)致密的核心斑塊上。研究人員認(rèn)為，這是一種有益的機(jī)制，組織擴(kuò)散到致密核心斑塊，并清除碎片的細(xì)胞間環(huán)境。

“我們的研究似乎表明，當(dāng)致密核心斑塊越少時(shí)，有害影響就越大。”該論文的第一作者Youtong Huang說(shuō)，“彌漫性斑塊越多，營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突起越來(lái)越多，這是神經(jīng)元損傷的一種表現(xiàn)。我不認(rèn)為有明確的臨床決定哪一種類型的斑塊是有害的，但通過(guò)我們的研究，我們似乎發(fā)現(xiàn)致密核心斑塊更良性。”

他們的發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的治療提供了新的方法，如增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體的表達(dá)，以加速致密核心斑塊的形成。研究小組希望進(jìn)行認(rèn)知研究，看看增加小神經(jīng)膠質(zhì)TAM受體的活性是否可以減輕AD的影響。

Lemke是Fran?oise Gilot－Salk主席，他相信目前大多數(shù)阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)的失敗即將結(jié)束。Lemke說(shuō)：“有些人說(shuō)，打破致密核心斑塊的試驗(yàn)相對(duì)失敗，駁斥了β－淀粉樣蛋白在腦中是一件壞事的觀點(diǎn)。但我們認(rèn)為β－淀粉樣蛋白顯然仍然是不好的，你要問(wèn)的只是，核心致密斑塊是否是壞事。”

Lemke建議，尋找阿爾茨海默病治療方法的科學(xué)家應(yīng)該停止把注意力集中在分解致密核心斑塊上，而是開(kāi)始尋找一種治療方法，要么減少β－淀粉樣蛋白在最早出現(xiàn)腦區(qū)的產(chǎn)生，要么促進(jìn)β－淀粉樣蛋白從大腦中轉(zhuǎn)移出去�！�

參考文獻(xiàn)

Source：Salk Institute

In surprising twist， some Alzheimer＇s plaques may be protective， not destructive

Reference：

Huang， Y．， Happonen， K．E．， Burrola， P．G． et al． Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques． Nat Immunol （2021）． https：／／doi．org／10．1038／s41590－021－00913－5

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