一項新研究結(jié)果表明，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物最終可能有助于阿爾茨海默病的治療。

格拉德斯通研究所

11月4日

根據(jù)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）科學(xué)家的一項新研究，在健康的大腦中，被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞會巡邏尋找損傷，清除碎片和有害蛋白質(zhì)。但是，在存在 APOE4 蛋白（阿爾茨海默病最重要的遺傳風(fēng)險因素）的情況下，這些相同的細(xì)胞會引發(fā)有害的炎癥和錯誤折疊蛋白質(zhì)的聚集體。

該研究團(tuán)隊創(chuàng)建了一個新的阿爾茨海默病研究模型，該模型涉及將產(chǎn)生 APOE4 蛋白的人類神經(jīng)元移植到小鼠大腦中。

當(dāng)他們從小鼠大腦中去除小膠質(zhì)細(xì)胞時，他們發(fā)現(xiàn) APOE4 蛋白不再觸發(fā)那么多淀粉樣蛋白或 tau 蛋白的沉積，這兩種錯誤折疊的蛋白質(zhì)是阿爾茨海默病的標(biāo)志。

“該研究強(qiáng)調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞與由人類神經(jīng)元產(chǎn)生的 APOE4 蛋白在阿爾茨海默病中的共同作用，”格拉德斯通資深研究員、醫(yī)學(xué)博士黃亞東表示，他指導(dǎo)了這項發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上的新研究，“我們的研究結(jié)果表明，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物最終可能有助于阿爾茨海默病的治療。”

研究于2024年11月4日發(fā)表在《Cell Stem Cell》（最新影響因子：19.8）雜志上

類人模型

人類體內(nèi)存在三種主要的 APOE 蛋白形式。與最常見的蛋白形式 APOE3 相比，APOE4 蛋白會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險，而 APOE2 則會降低患病風(fēng)險。

大約四分之一的美國人至少攜帶一份 APOE4 基因，而大約有 3% 的人攜帶兩份，這使得這些人特別容易患上阿爾茨海默病。

“攜帶兩份 APOE4 基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險比攜帶 APOE3 的人高出 12 倍，”黃亞東說道，他同時也是格拉德斯通轉(zhuǎn)化推進(jìn)中心的主任，以及加州大學(xué)舊金山分校（UC San Francisco）神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)系的教授。

為了研究 APOE 變體與腦細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，黃亞東及其團(tuán)隊長期以來一直像許多其他研究小組一樣依賴小鼠模型。然而，在小鼠身上模擬人類大腦是困難的，通常的做法是將人類 APOE4 基因添加到小鼠中，但這并不能完全反映人類腦細(xì)胞在阿爾茨海默病中的表現(xiàn)。

在這項新研究中，黃亞東的團(tuán)隊開發(fā)了一種“嵌合體”小鼠模型，該模型不僅攜帶人類 APOE 基因，還含有移植到大腦中的人類神經(jīng)元。重要的是，這些神經(jīng)元是在大腦成熟后才移植的，這使得研究人員能夠模擬晚發(fā)性阿爾茨海默病。

以往僅使用 APOE4 蛋白而不移植人類神經(jīng)元來建立表達(dá)晚發(fā)性阿爾茨海默病特征的小鼠模型的嘗試均未成功。

“創(chuàng)建這種小鼠模型為我們提供了一種更為現(xiàn)實的研究方法，以探究攜帶 APOE4 基因的人類神經(jīng)元如何在老年活體大腦中導(dǎo)致阿爾茨海默病，”黃亞東實驗室的研究生 Antara Rao 表示，她領(lǐng)導(dǎo)了這項新研究的實驗部分。

通過將人類神經(jīng)元移植到小鼠大腦中，黃亞東（左）和Antara Rao（右）發(fā)現(xiàn)了APOE4蛋白與被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞之間導(dǎo)致疾病的相互作用

黃亞東及其同事已經(jīng)知道，APOE4 會導(dǎo)致人類大腦中淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的水平高于正常水平。在新的嵌合體小鼠模型中，研究人員證實，隨著小鼠年齡的增長，存在人類 APOE4 神經(jīng)元會導(dǎo)致淀粉樣和 tau 蛋白沉積的水平升高。

他們還表明，人類 APOE3 神經(jīng)元會導(dǎo)致這些聚集體達(dá)到中等水平，而完全缺乏 APOE 基因的人類神經(jīng)元則導(dǎo)致 tau 蛋白聚集體減少，淀粉樣沉積物分散而非形成密集、有害的聚集體。

“事實證明，要更準(zhǔn)確地模擬晚發(fā)性阿爾茨海默病，需要在小鼠大腦中由人類神經(jīng)元而非小鼠神經(jīng)元產(chǎn)生 APOE4，”黃亞東說道。

減少小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用

黃亞東團(tuán)隊先前發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生人類 APOE4 的小鼠神經(jīng)元會釋放分子信號來激活小膠質(zhì)細(xì)胞。這一次，他們利用新的小鼠模型更詳細(xì)地探究了小膠質(zhì)細(xì)胞與產(chǎn)生 APOE4 的人類神經(jīng)元之間的聯(lián)系。

研究人員使用了一種藥物，選擇性地從嵌合體小鼠的大腦中清除小膠質(zhì)細(xì)胞。在含有人類 APOE4 神經(jīng)元的小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊和 tau 蛋白聚集體的水平顯著降低，這表明 APOE4 和小膠質(zhì)細(xì)胞共同作用，推動了阿爾茨海默病的關(guān)鍵特征。

隨后，該團(tuán)隊轉(zhuǎn)向單細(xì)胞 RNA 測序，這是一種強(qiáng)大的技術(shù)，用于研究單個細(xì)胞中的基因活性，以確定每種小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞中哪些基因被激活。

他們發(fā)現(xiàn)，在含有人類 APOE4 和 APOE3 神經(jīng)元的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥分子水平升高。在含有人類 APOE4 神經(jīng)元的小鼠中，具有最強(qiáng)炎癥分子特征的小膠質(zhì)細(xì)胞占所有小膠質(zhì)細(xì)胞的 30%，在含有人類 APOE3 神經(jīng)元的小鼠中占 20%，而在含有人類缺乏 APOE 基因神經(jīng)元的小鼠中僅占 8%。

“這些結(jié)果共同表明，人類神經(jīng)元產(chǎn)生的 APOE4 正在激活小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而可能有助于形成我們在阿爾茨海默病患者中看到的錯誤折疊蛋白聚集體，” Rao 說。

通往新療法的道路

這些發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了新的途徑，以了解在阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞如何從正常保護(hù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻�狀態(tài)，特別是在人類神經(jīng)元產(chǎn)生 APOE4 的情況下。

該研究還表明，能夠降低神經(jīng)元中 APOE4 水平或靶向小膠質(zhì)細(xì)胞（通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量或降低其炎癥活性）的藥物，可能是減緩或預(yù)防攜帶 APOE4 基因人群阿爾茨海默病進(jìn)展的有前途策略。

然而，還需要更多工作來證明這些潛在策略在人類中是否有效，靶向神經(jīng)元 APOE4 或小膠質(zhì)細(xì)胞會帶來哪些副作用，以及這種治療的時機(jī)如何安排。

研究人員還希望利用他們新開發(fā)的嵌合體小鼠來研究阿爾茨海默病中其他細(xì)胞類型的作用。

“我們的新小鼠模型以及這些初步結(jié)果為更好地理解阿爾茨海默病，特別是 APOE4 背景下的阿爾茨海默病，以及開發(fā)能夠治療該疾病的新藥物提供了前進(jìn)的道路，”黃亞東說。

創(chuàng)立于1979年的格拉德斯通研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Gladstone Institutes

Brain immune cells amplify damage caused by Alzheimer's risk gene, study finds

Reference：

Antara Rao et al, Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer's disease model, Cell Stem Cell (2024). DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.005

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       原文標(biāo)題 : 腦免疫細(xì)胞會加劇阿爾茨海默病風(fēng)險基因所造成的損害