6月23日，資本邦了解到，首藥控股（北京）股份有限公司（下稱“首藥控股”）回復(fù)科創(chuàng)板第二輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板第二輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司合作研發(fā)管線、市場(chǎng)空間大、收入確認(rèn)、CT－707有條件批準(zhǔn)上市。

具體看來，關(guān)于CT－707有條件批準(zhǔn)上市，根據(jù)招股說明書及首輪問詢回復(fù)，2018年6月，發(fā)行人與CDE進(jìn)行了“有條件批準(zhǔn)上市”相關(guān)申請(qǐng)溝通，CDE回復(fù)：“考慮當(dāng)前的臨床需求，以及既往同類藥物的臨床研發(fā)情況，并結(jié)合本品前期臨床數(shù)據(jù)，可以接受申請(qǐng)人以單臂試驗(yàn)支持針對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者適應(yīng)癥有條件批準(zhǔn)上市，但應(yīng)同時(shí)（上市前）啟動(dòng)在ALK陽性初治患者中，CT－707與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗(yàn)，不接受非劣效設(shè)計(jì)”。在此次溝通中，CDE確認(rèn)發(fā)行人應(yīng)在CT－707（SY－707）二線有條件批準(zhǔn)上市前啟動(dòng)CT－707（SY－707）與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗(yàn)。

上交所要求發(fā)行人進(jìn)一步說明：發(fā)行人SY－707取得CDE同意，在II期臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期后可申請(qǐng)有條件批準(zhǔn)上市，是否需取得單獨(dú)的臨床批件，其依據(jù)是否僅為發(fā)行人與CDE的線上溝通回復(fù)，是否為CDE藥品審評(píng)審批的慣例。

首藥控股回復(fù)，SY－707已于2015年10月取得藥物臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)：2015L03333），原國家食品藥品監(jiān)督管理總局同意SY－707開展臨床試驗(yàn)，并按照《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，在開展后續(xù)臨床試驗(yàn)中建立與CDE等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的良好溝通交流機(jī)制。

根據(jù)批件中的審批結(jié)論，公司在開展I期臨床試驗(yàn)之前，需要與研究者等協(xié)商進(jìn)一步完善I期臨床試驗(yàn)方案；在開展II期、III期臨床試驗(yàn)等前，需根據(jù)前期獲得的研究數(shù)據(jù)，與研究者等協(xié)商制定詳細(xì)的研究方案和風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并經(jīng)倫理委員會(huì)審議后，與CDE進(jìn)行溝通交流；同時(shí)對(duì)非臨床研究及藥學(xué)研究等方面提出了一定要求。公司取得臨床試驗(yàn)批件后，已開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，并一直與CDE保持密切的溝通交流。

2018年，公司基于SY－707已有的臨床I期研究結(jié)果與CDE進(jìn)行了溝通交流�？紤]到當(dāng)前的臨床需求，以及既往同類藥物的臨床研發(fā)情況，并結(jié)合SY707的前期臨床數(shù)據(jù)，2018年6月，CDE同意SY－707以單臂試驗(yàn)支持針對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者適應(yīng)癥有條件批準(zhǔn)上市，但應(yīng)同時(shí)（上市前）啟動(dòng)在ALK陽性初治患者中，SY－707與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗(yàn)，不接受非劣效設(shè)計(jì)。

根據(jù)2017年10月中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》：對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可附帶條件批準(zhǔn)上市。

根據(jù)2017年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》：對(duì)于有條件批準(zhǔn)臨床急需藥品上市的申請(qǐng)，申請(qǐng)人可參照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》申請(qǐng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通會(huì)議，討論有條件上市許可的可能性及相關(guān)要求。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)對(duì)有條件上市申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)召開專家咨詢會(huì)對(duì)技術(shù)問題進(jìn)行討論。

根據(jù)2019年11月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》：申請(qǐng)人在附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)開展前，應(yīng)與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通交流以明確相關(guān)問題，溝通會(huì)議紀(jì)要將作為附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)的受理、立卷審查和審評(píng)審批的重要依據(jù)。

因此，CDE同意SY－707可在II期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期后申請(qǐng)有條件批準(zhǔn)上市，系公司在相關(guān)規(guī)定指導(dǎo)下，向CDE發(fā)起溝通會(huì)議交流申請(qǐng)后，CDE通過官方網(wǎng)站下發(fā)的正式反饋意見，符合藥品有條件批準(zhǔn)上市的審評(píng)流程，無需另行下發(fā)臨床批件。此外，根據(jù)《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告（2015年第230號(hào)）》：對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，實(shí)行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報(bào)、分期審評(píng)審批的方式；審評(píng)時(shí)重點(diǎn)審查臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)的控制，保障受試者的安全。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前及過程中審評(píng)人員與申請(qǐng)人的溝通交流，及時(shí)解決注冊(cè)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)過程中的問題。綜上，公司SY－707已經(jīng)取得臨床試驗(yàn)批件，獲準(zhǔn)開展相應(yīng)臨床試驗(yàn)，無需就有條件批準(zhǔn)上市事項(xiàng)單獨(dú)取得批件，此舉符合CDE藥品審評(píng)審批的慣例。

關(guān)于市場(chǎng)空間大，根據(jù)招股說明書及問詢回復(fù)，考慮到SY－707、SY－3505有望分別作為第二個(gè)國產(chǎn)上市二代ALK抑制劑和首個(gè)國產(chǎn)三代ALK抑制劑上市，按照國產(chǎn)市場(chǎng)份額30％－40％及國產(chǎn)占全部市場(chǎng)50％的份額預(yù)計(jì)，SY－707和SY－3505合計(jì)在2024年－2030年間有可能達(dá)到12．33億元－34．70億元的峰值銷售規(guī)模，符合“市場(chǎng)空間大”的要求。

上交所要求發(fā)行人進(jìn)一步說明：上述相關(guān)數(shù)據(jù)測(cè)算的依據(jù)，以及結(jié)合適應(yīng)癥的市場(chǎng)空間容量、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況，進(jìn)一步論述“市場(chǎng)空間大”的理由，并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的來源、測(cè)算依據(jù)進(jìn)行標(biāo)注說明。

首藥控股回復(fù)稱，發(fā)行人核心產(chǎn)品SY－707、SY－3505所在的領(lǐng)域?yàn)锳LK陽性非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，小分子ALK抑制劑已成為ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，被證實(shí)在療效上顯著優(yōu)于化療1，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域生物藥適用極少，僅有貝伐珠單抗在部分場(chǎng)景下可與含鉑雙藥化療聯(lián)用進(jìn)行一線或二線治療，目前未查詢到以ALK陽性非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的臨床階段在研生物藥。含鉑雙藥化療是晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但其在治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域治療效果不佳。

近年來，非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入精準(zhǔn)診斷與治療時(shí)代，在小分子ALK靶向藥物上市后，ALK抑制劑靶向治療被各大權(quán)威指南迅速列為針對(duì)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的首要推薦療法，由上述NCCN指南和CSCO指南的推薦療法變化可見，當(dāng)前對(duì)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，小分子靶向抑制劑是標(biāo)準(zhǔn)治療方法和首選推薦藥物，生物藥在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，臨床療效及指南推薦優(yōu)先級(jí)均不及小分子靶向抑制劑。

CSCO指南亦將ALK小分子抑制劑作為ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療一二線首要推薦療法，但2018年以前，由于ALK靶向抑制劑藥物在中國價(jià)格昂貴，中國ALK陽性非小細(xì)胞肺癌病人對(duì)此類藥物可及性低，為避免該類患者無藥可用，基于資源可及性考慮，CSCO指南在2016年版本中將非靶向的化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)用列入ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療的“可選策略”，并寫明“基于經(jīng)濟(jì)原因或患者個(gè)人意愿可選”。

2018年克唑替尼進(jìn)入中國醫(yī)保目錄，2019年阿來替尼及塞瑞替尼進(jìn)入中國醫(yī)保目錄后，中國ALK陽性非小細(xì)胞肺癌病人對(duì)小分子ALK靶向抑制劑藥物可及性大大增加，化療±生物藥已逐步退出ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)，對(duì)小分子ALK抑制劑不存在競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

因此，發(fā)行人核心產(chǎn)品SY－707、SY－3505所在的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域生物藥適用極少，僅有貝伐珠單抗在部分場(chǎng)景下可與含鉑雙藥化療聯(lián)用進(jìn)行一線或二線治療。在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，生物藥臨床療效及指南推薦優(yōu)先級(jí)均不及小分子靶向抑制劑，僅作為患者無靶向藥使用時(shí)的備選方案，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)主要被小分子靶向藥物占據(jù)，生物藥相比對(duì)小分子ALK抑制劑尚不存在競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)前已上市及臨床在研ALK抑制劑均為小分子靶向藥物，不存在生物藥，發(fā)行人在招股說明書及首輪反饋回復(fù)中披露的中國ALK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模即為中國ALK小分子靶向藥物市場(chǎng)規(guī)模。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，中國ALK抑制劑市場(chǎng)具有較大的市場(chǎng)需求和發(fā)展?jié)摿Γ?020年，中國ALK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模為30．34億元，相比2019年增長(zhǎng)60．53％。2024年中國ALK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到72．5億元，2019年至2024年復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為30．9％。預(yù)計(jì)到2030年中國ALK抑制劑市場(chǎng)將達(dá)到138．8億元，2024年至2030年中國ALK抑制劑市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為11．4％。上述測(cè)算不包含生物藥產(chǎn)品市場(chǎng)。

國產(chǎn)藥物在有效性、安全性上與進(jìn)口藥物體現(xiàn)出至少相當(dāng)?shù)母?jìng)爭(zhēng)力，且具備研發(fā)成本優(yōu)勢(shì)、生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)、商業(yè)化優(yōu)勢(shì)和本土政策優(yōu)勢(shì)，在占據(jù)市場(chǎng)份額方面具有本土優(yōu)勢(shì)，綜合預(yù)測(cè)ALK領(lǐng)域國產(chǎn)藥物能夠占據(jù)未來50％市場(chǎng)份額具有合理性；此外，EGFR抑制劑市場(chǎng)與ALK抑制劑市場(chǎng)具有高度相似性，EGFR市場(chǎng)已形成國產(chǎn)藥物為主導(dǎo)的市場(chǎng)格局，參考EGFR抑制劑市場(chǎng)，預(yù)測(cè)ALK抑制劑市場(chǎng)未來能夠形成國產(chǎn)藥物占據(jù)50％份額的競(jìng)爭(zhēng)格局具有合理性。

二代ALK抑制劑在有效性和安全性上均超越了一代藥物克唑替尼，根據(jù)《NCCN指南（2020）》，ALK重排陽性的患者無論在一線化療前或化療時(shí)發(fā)現(xiàn)ALK陽性，均應(yīng)首選阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作為一級(jí)推薦藥物（以上均為1類證據(jù)）。根據(jù)《CSCO指南（2020）》，ALK融合陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)首選阿來替尼及克唑替尼作為一線治療推薦藥物。由此可見，二代藥物已成為權(quán)威指南當(dāng)前首要推薦的藥物品類。根據(jù)2020年全球ALK抑制劑銷售情況統(tǒng)計(jì)，二代抑制劑占據(jù)全球ALK抑制劑市場(chǎng)份額超過59％，占據(jù)中國ALK抑制劑市場(chǎng)份額的51．5％，二代ALK抑制劑已在全球和中國范圍內(nèi)占據(jù)銷售規(guī)模優(yōu)勢(shì)。勞拉替尼、SY－3505等三代抑制劑可覆蓋一代、二代抑制劑耐藥的突變位點(diǎn)，對(duì)ALK患者延長(zhǎng)生存期和生存質(zhì)量具有稀缺性和不可替代性，長(zhǎng)期銷售增長(zhǎng)潛力巨大。

如前所述，肺癌是中國發(fā)病率最高的癌種，在肺癌靶向治療領(lǐng)域，ALK變異系當(dāng)前第二大市場(chǎng)規(guī)模突變靶點(diǎn)，而且ALK陽性患者往往對(duì)化療不敏感，其抑制劑市場(chǎng)空間廣闊。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2024年中國ALK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到72．5億元，2030年中國ALK抑制劑市場(chǎng)將達(dá)到138．8億元。

藥物研發(fā)領(lǐng)域國際頂尖綜述期刊NatureReviewsDrugDiscovery2分析了1998至2009年，由美國FDA標(biāo)準(zhǔn)審查（剔除突破性療法等療效有明顯優(yōu)勢(shì)的品種）獲批上市的50個(gè)藥品（包括29個(gè)同類第二、13個(gè)同類第三和8個(gè)同類第四）的美國市場(chǎng)份額峰值和市場(chǎng)推廣費(fèi)用占比的關(guān)系，同類第二平均市場(chǎng)份額峰值為34％。

考慮到國內(nèi)尚未有充分權(quán)威的借鑒數(shù)據(jù)，參考美國市場(chǎng)相關(guān)情況，SY－707是當(dāng)前國產(chǎn)二代ALK抑制劑領(lǐng)域除已上市的恩沙替尼外，唯一取得二期有條件批準(zhǔn)上市資格的在研藥物，SY－3505是首個(gè)進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)三代ALK抑制劑，綜合考慮當(dāng)前臨床進(jìn)度格局，預(yù)測(cè)SY－707有望為國產(chǎn)同類第二個(gè)上市二代ALK抑制劑，SY－3505有望為國產(chǎn)同類第一個(gè)上市三代ALK抑制劑3，參考上述平均市場(chǎng)份額峰值情況，保守預(yù)測(cè)SY－707與SY－3505在國產(chǎn)ALK抑制劑市場(chǎng)中最高合并占有30％－40％的市場(chǎng)份額。

鑒于全球首個(gè)三代ALK抑制劑勞拉替尼上市時(shí)間較短，尚未形成穩(wěn)定市場(chǎng)銷售份額，且尚未在中國上市銷售，因此公司三代ALK抑制劑在研產(chǎn)品SY3505難以獨(dú)立進(jìn)行準(zhǔn)確的可比市場(chǎng)預(yù)測(cè)。雖然SY－707與SY－3505屬于不同代的ALK抑制劑，但鑒于ALK抑制劑在臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)兼顧序貫治療和交替使用，較難在市場(chǎng)預(yù)測(cè)時(shí)根據(jù)藥物代數(shù)進(jìn)行清晰劃分，為保守及準(zhǔn)確起見，發(fā)行人對(duì)SY－707及SY－3505的市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)行合并預(yù)測(cè)。

根據(jù)美國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)�業(yè)咨詢公司Pharmagellan發(fā)表在NatureReviewsDrugDiscovery的分析論文，該文章統(tǒng)計(jì)了61款美國上市藥物在上市后達(dá)到銷售峰值的時(shí)間分布情況，發(fā)現(xiàn)不管是首創(chuàng)藥物、me－too類藥物、化學(xué)藥或生物藥，藥物銷售額達(dá)峰時(shí)間的平均值大約是上市后的5－6年。SY－707預(yù)計(jì)于2022年提交NDA，2023年上市，SY－3505預(yù)計(jì)于2024年上市，因此假設(shè)SY－707與SY－3505于2028年－2030年間達(dá)到合并銷售峰值。

根據(jù)上述分析，假設(shè)國產(chǎn)藥物占據(jù)ALK整體市場(chǎng)的份額分別為40％－60％，SY－707及SY－3505合計(jì)占有國產(chǎn)藥物的市場(chǎng)份額為30％－40％，相應(yīng)占據(jù)ALK整體市場(chǎng)的份額為12％－24％，對(duì)SY－707及SY－3505以樂觀情景和悲觀情景進(jìn)行預(yù)測(cè)，SY－707和SY－3505合計(jì)在2028年－2030年間有望達(dá)到14．22億元－33．31億元4的峰值銷售規(guī)模（具體見下表所示），符合“市場(chǎng)空間大”的要求。

來源：資本邦