萬(wàn)事俱備只欠東風(fēng)。

在BNCT行業(yè),這東風(fēng)就是硼藥,“硼藥的發(fā)展制約了目前BNCT療法的推進(jìn)”——這是2021年4月“香山會(huì)議”的主要判斷,也是業(yè)界的共識(shí)。

今天,這東風(fēng)算是有了一點(diǎn)點(diǎn)跡象。11月23日,高晉生物在重慶高調(diào)發(fā)布“國(guó)產(chǎn)硼藥在重慶高新區(qū)中試量產(chǎn)!”的消息,并稱有望成為2023年第一獲批上市的BNCT抗癌硼藥;與此同時(shí),中硼醫(yī)療旗下子公司中硼生物近日在廈門宣布,順利完成第一個(gè)BNCT專用含硼藥物ZP001首輪三批次臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn),為BNCT臨床進(jìn)程和新藥報(bào)批邁出了堅(jiān)實(shí)一步。

有沒有嗅出一絲山雨欲來(lái)風(fēng)滿樓的味道?關(guān)于BNCT是個(gè)什么樣的賽道,關(guān)于這個(gè)行業(yè)目前的最新玩家,小伙伴可以自行取閱《這個(gè)賽道為什么價(jià)值千億,還鮮有人進(jìn)?》《市場(chǎng)爆發(fā)前夜的BNCT,跑出了哪些領(lǐng)頭羊?》來(lái)補(bǔ)充背景信息。

今天我們要說(shuō)的是在這個(gè)行業(yè)一旦進(jìn)入商用階段,患者最大的成本負(fù)擔(dān)——硼藥。為什么硼藥這么貴,到底什么樣的硼藥好?

01

關(guān)鍵的硼藥

說(shuō)硼藥之前,我們先說(shuō)硼。

硼,Boron,化學(xué)元素,其化學(xué)符號(hào)為B,原子序數(shù)為5。由于硼的產(chǎn)生完全來(lái)自于宇宙射線散裂以及超新星而非恒星核合成,所以硼在太陽(yáng)系與地殼中含量很低。地球上最常見硼都是以天然化合物形式聚集在一起。

硼有九種同位素,而只有硼-10和硼-11相對(duì)穩(wěn)定。自然界發(fā)現(xiàn)硼-10同位素的比率為19．1-20．3%,同位素硼-11的比率為79%到80．9%。然而能與超熱中子源發(fā)生反應(yīng)起到治療作用的只有硼-10,硼-11無(wú)法做到。也就是說(shuō),應(yīng)用在BNCT領(lǐng)域的硼藥,主要指的就是攜帶硼-10的藥物。

“將足量的硼-10選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部是BNCT成功的關(guān)鍵�！睙o(wú)數(shù)篇學(xué)術(shù)研究中會(huì)提到這句話,這是科學(xué)界的共識(shí)。這里有兩個(gè)關(guān)鍵詞:一是“選擇性”,一是"足量"。前者意味著硼藥的靶向性,后者意味著硼在硼藥中純度和富集程度。

用臨床要求來(lái)解釋合格的硼藥至少要滿足下列3個(gè)條件:低毒性,而且能夠富集在腫瘤中并從正常組織中快速清除;腫瘤組織中硼-10含量大于20 μg/g(約相當(dāng)于每個(gè)腫瘤細(xì)胞內(nèi)至少109個(gè)硼-10原子);腫瘤與正常組織中硼濃度之比(T/N)以及腫瘤與血液中硼濃度(T/B)之比大于3。

目前用于BNCT治療的硼藥是第二代硼藥,即BSH(sodium borocaptate,巰基十二硼烷二鈉鹽)和BPA(p-boronophenylalanine,二羥基硼�；�苯丙氨酸)。其中BPA是高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤的首選硼攜帶劑。

據(jù)稱,在中硼研發(fā)的國(guó)產(chǎn)BNCT專用硼藥改良型BPA中,全新的合成工藝大大提升合成效率與成本控制。中硼ZP001-BPA化學(xué)純與硼-10豐度都達(dá)到99%以上,且對(duì)環(huán)境的耐受性更好。采用普通西林瓶包裝,運(yùn)輸成本較低——這一點(diǎn)與高晉生物不謀而合,也與日本的溶劑形式的硼藥走的是不同路線。

中硼的ZP001-BPA由其戰(zhàn)略合作伙伴東誠(chéng)藥業(yè)在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所雷平生研究員的指導(dǎo)下研究開發(fā),完成了6批(5kg/批)中試生產(chǎn),并完成原料藥和制劑藥學(xué)研究。

不過(guò),無(wú)論中硼生物、高晉生物,還是日本已經(jīng)在臨床使用的硼藥物Steboronine? 都還是第二代硼藥,雖然效率與純度都大大提升,但仍然沒有從根本上改變BPA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的表達(dá)方式。

02

重點(diǎn)在第三代硼藥

第一代硼藥由于容易被代謝出體外,不能在腫瘤內(nèi)聚集,無(wú)法獲得任何療效;在第二代硼遞送劑的研制中,強(qiáng)調(diào)了藥物在腫瘤組織內(nèi)的聚集。但是其T/N、T/B值和治療效果距離實(shí)際臨床應(yīng)用還有差距。而且也有研究表明,第二代硼藥在體內(nèi)代謝穩(wěn)定性較差。

隨著對(duì)腫瘤特性的深入認(rèn)識(shí),研究人員開發(fā)出T/N和T/B值更高的第三代硼遞送劑,第三代硼攜帶劑使用更為多樣的硼素?cái)y帶劑,包括氨基酸類、核苷酸類、含硼納米顆粒等,甚至還有腫瘤特異性單克隆抗體這樣的生物大分子。而且通過(guò)分子設(shè)計(jì)賦予納米硼遞送劑可視化功能。硼攜帶劑的多樣性開發(fā)為BNCT的世界打開一個(gè)全新的“大門”,給腫瘤放射治療帶來(lái)“無(wú)限”可能。

由于含硼納米顆粒具有單個(gè)顆粒硼-10含量高和能通過(guò)增強(qiáng)滲透滯留(enhanced permeability and retention, EPR)效應(yīng)進(jìn)入實(shí)體瘤的特性,是當(dāng)前最受關(guān)注的硼遞送劑。

比如,北京大學(xué)劉志博研究員團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種連接碳硼烷的卟啉分子,實(shí)現(xiàn)了腫瘤的熒光和PET雙模成像。同時(shí),BPN具有很高的T/N和T/B值,使其獲得了良好的BNCT治療效果。南京大學(xué)燕紅教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)電化學(xué)氧化,將富含硼的碳硼烷硼簇與藥物分子片段結(jié)合,推進(jìn)了第三代硼藥的開發(fā)。

同時(shí),由中硼醫(yī)療成立的全資子公司中硼生物,專注中子俘獲藥物的管線布局,全力推進(jìn)首款藥物BPA的國(guó)產(chǎn)化上市的同時(shí),正加快多個(gè)候選BNCT藥物、比如硼的替代元素——釓俘獲劑的新藥管線搭建。

如果說(shuō)BNCT的發(fā)展目前卡在了硼藥的研發(fā)上,那么硼藥的研發(fā)就卡在了硼藥的遞送機(jī)制和T/N 、T/B 比上;換句話說(shuō),誰(shuí)掌握了更好的硼藥技術(shù)誰(shuí)就掌握了BNCT的未來(lái)。畢竟,在日本一次治療33萬(wàn)元的費(fèi)用中,有相當(dāng)一部分都是硼藥的成本。一邊是中子源一邊是硼藥,BNCT行業(yè)的發(fā)展靠這兩種技術(shù)的推進(jìn)。在中子源的俘獲上,國(guó)內(nèi)水平已經(jīng)基本與國(guó)際同步;在硼藥的開發(fā)上,中國(guó)市場(chǎng)是否能靠第三代硼藥的發(fā)展站在領(lǐng)先位置上,我們拭目以待。