通過(guò)繪制大腦中與失智癥有關(guān)的一種名為 Tau 的蛋白質(zhì)的所有蛋白質(zhì)相互作用圖，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）的一個(gè)研究小組為確定阿爾茨海默病和相關(guān)失智癥的潛在新治療靶點(diǎn)創(chuàng)建了一個(gè)路線圖。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院1月20日消息

Tau 蛋白長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。編碼 Tau 蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，如額顳葉失智癥，而在阿爾茨海默病中，該蛋白積累并變得有毒。但 Tau 蛋白在這些疾病中的確切作用仍然是個(gè)謎。

為了幫助解開這個(gè)謎團(tuán)，資深作者、海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）主任甘莉博士和她的同事創(chuàng)建了一個(gè)全面的圖譜，稱為 Tau 蛋白互作組（Tau interactome），它描繪了在實(shí)驗(yàn)室里生長(zhǎng)的人類神經(jīng)元中 Tau 蛋白與其他蛋白的所有相互作用。這項(xiàng)近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究結(jié)果，揭示了減少 Tau 蛋白和線粒體蛋白之間相互作用的突變可能會(huì)阻礙大腦的能量生產(chǎn)，而大腦是身體中能量消耗最大的器官。此外，他們發(fā)現(xiàn) Tau 蛋白與突觸部位的蛋白質(zhì)相互作用，這些蛋白質(zhì)向其他神經(jīng)元發(fā)送電信號(hào)，這可能為毒性 Tau 蛋白在 Tau 病理中如何在大腦中傳播提供線索。

研究于2022年1月20日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：41．582）雜志上

甘博士說(shuō)：＂ Tau 是神經(jīng)變性的中心，了解它如何導(dǎo)致毒性和認(rèn)知能力下降，有可能導(dǎo)致治療失智癥的新療法，＂她也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院費(fèi)爾家族大腦和心靈研究所神經(jīng)變性疾病的 Burton P． and Judith B． Resnick 杰出教授。

在正常和患病的神經(jīng)元中，Tau 蛋白與特定的蛋白質(zhì)形成物理相互作用，參與各種神經(jīng)元功能。為了開發(fā)一個(gè)圖譜，映射出因致病突變和神經(jīng)元活動(dòng)而改變的相互作用，甘博士和她的同事從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中培育出人類神經(jīng)元，這些細(xì)胞攜帶正常的 Tau 基因或帶有導(dǎo)致額顳葉失智的突變的 Tau 基因。他們使用一種稱為定量親和純化質(zhì)譜（AP－MS）的技術(shù)，該技術(shù)能夠研究蛋白質(zhì)的相互作用，以比較正常和致病的Tau突變體的行為。為了捕捉神經(jīng)元活動(dòng)如何改變 Tau 蛋白的互作組，他們使用了一種稱為設(shè)計(jì)的抗壞血酸過(guò)氧化物酶（APEX）的尖端技術(shù)，在幾毫秒內(nèi)標(biāo)記與Tau接近的蛋白質(zhì)。

甘博士說(shuō)：＂兩種高度定量的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的結(jié)合使我們能夠以前所未有的空間和時(shí)間分辨率在人類神經(jīng)元中建立 Tau 蛋白的相互作用，她也是Aeton Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人和顧問(wèn)。

甘莉教授

出乎意料的是，研究小組發(fā)現(xiàn) Tau 蛋白與釋放到向鄰近神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)的突觸中的蛋白質(zhì)相互作用。甘博士說(shuō)，這可能讓 Tau 蛋白的致病版本從大腦的一個(gè)區(qū)域擴(kuò)散到另一個(gè)區(qū)域，并有助于解釋神經(jīng)元一起放電往往一起死亡的現(xiàn)象。

另一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，他們發(fā)現(xiàn) Tau 蛋白與神經(jīng)元線粒體中產(chǎn)生能量的許多蛋白有強(qiáng)烈的相互作用。

她說(shuō)：＂越來(lái)越多的研究將能量代謝失調(diào)與神經(jīng)退行性聯(lián)系起來(lái)，但其機(jī)制仍然難以捉摸。我們發(fā)現(xiàn)致病突變減少了 Tau－線粒體蛋白的相互作用，損害了線粒體功能�！�

當(dāng)他們分析 Accelerated Medicines Partnership –阿爾茨海默病（AMP－AD）的患者數(shù)據(jù)時(shí)，甘博士和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的 Tau 蛋白的相互作用蛋白的水平較低，包括線粒體蛋白。疾病最嚴(yán)重的患者的 Tau 交互蛋白水平最低，這表明他們?cè)谏窠?jīng)元中的發(fā)現(xiàn)與人類患者有關(guān)。

甘博士和她的團(tuán)隊(duì)下一步將研究提升線粒體 Tau 蛋白相互作用的策略是否能增強(qiáng)能量代謝，以抵消致病 Tau 蛋白的影響。他們還在研究哪些細(xì)胞過(guò)程允許有毒版本的 Tau 蛋白通過(guò)突觸擴(kuò)散到整個(gè)大腦，看看它們是否可以被阻止。甘博士還認(rèn)為她的團(tuán)隊(duì)的研究可能會(huì)幫助科學(xué)家開發(fā)新的生物標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)線粒體功能障礙的早期跡象，使臨床醫(yī)生能夠在疾病過(guò)程中更早地進(jìn)行干預(yù)。

甘博士說(shuō)：＂ Tau 蛋白互作組圖譜為科學(xué)界探索阿爾茨海默病和相關(guān)失智癥的新治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物提供了一個(gè)令人興奮的路線圖�！�

參考文獻(xiàn)

Source：Weill Cornell Medicine

Mapping dementia－linked protein interactions yields potential new treatment targets

Reference：

Tara E． Tracy， Jesus Madero－Pérez， Danielle L． Swaney， Timothy S． Chang， Michelle Moritz， Csaba Konrad， Michael E． Ward， Erica Stevenson， Ruth Hüttenhain， Grant Kauwe， Maria Mercedes， Lauren Sweetland－Martin， Xu Chen， Sue－Ann Mok， Man Ying Wong， Maria Telpoukhovskaia， Sang－Won Min， Chao Wang， Peter Dongmin Sohn， Jordie Martin， Yungui Zhou， Wenjie Luo， John Q． Trojanowski， Virginia M．Y． Lee， Shiaoching Gong， Giovanni Manfredi， Giovanni Coppola， Nevan J． Krogan， Daniel H． Geschwind， Li Gan． Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration． Cell， 2022； DOI： 10．1016／j．cell．2021．12．041

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       原文標(biāo)題 : 繪制失智相關(guān)蛋白相互作用圖產(chǎn)生潛在的新治療靶點(diǎn)