低溫電鏡研究揭示了 Aβ－42 蛋白絲的結(jié)構(gòu)，這是阿爾茨海默病發(fā)病機制背后的關鍵因素。

英國 MRC 分子生物學實驗室1月14日消息

阿爾茨海默病的定義是大腦中同時存在兩種不同的絲狀淀粉樣內(nèi)含物：由豐富的 β－淀粉樣蛋白（Aβ）組成的細胞外斑塊和細胞內(nèi) tau 蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。一些證據(jù)表明，Aβ 沉積的形成推動了阿爾茨海默病的發(fā)病機制。盡管 Aβ 肽的大小不一，但那些以殘基42結(jié)束的肽是最豐富的。少量的 Aβ42 沉積物也隨著年齡的增長而形成，并可能與其他神經(jīng)退行性疾病有關。為了更好地了解阿爾茨海默病和這些疾病，人們需要了解 Aβ 蛋白絲的結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)在，印第安納大學醫(yī)學院（Indiana University School of Medicine）的 Bernardino Ghetti 和來自英國劍橋的 MRC 分子生物學實驗室（LMB）的Benjamin Ryskeldi－Falcon、Sjors Scheres 和 Michel Goedert 小組之間的一項合作研究，已經(jīng)確定了 Aβ42 蛋白絲的結(jié)構(gòu)。

Aβ－42 蛋白絲I型（左）和II型（右）的原子結(jié)構(gòu)

在《科學》（Science）雜志發(fā)表的一篇新論文中，首次顯示，在散發(fā)性和遺傳性阿爾茨海默病中，Aβ 42 的細絲狀結(jié)構(gòu)是不同的。I 型細絲主要在散發(fā)性阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)，II 型細絲則在家族性阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性疾病患者中發(fā)現(xiàn)。

研究于2022年1月13日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：47．728）雜志上

＂盡管一個多世紀以來，人們都知道老年斑是阿爾茨海默病的主要病理變化之一，但在過去的四十年里，它們的性質(zhì)和組成才逐漸被揭開，＂印第安納大學學院的杰出教授和病理學及實驗醫(yī)學教授  Bernardino Ghetti  博士說。Ghetti 是該論文的通訊作者，也是印第安納阿爾茨海默病研究中心的首席研究員。

Bernardino Ghetti 教授

主要作者 Yang Yang、Diana Arseni 和 Wenjuan Zhang 使用低溫電子顯微鏡（cryo－EM）首次確定了 5名阿爾茨海默病患者（3名散發(fā)性患者和2名遺傳性患者）和5名其他神經(jīng)退行性疾病患者（衰老相關的 tau 星形膠質(zhì)病、帕金森病失智、路易體失智、額顳葉失智和病理性衰老）大腦中的 Aβ42 蛋白絲的高分辨率結(jié)構(gòu)。這些新的結(jié)構(gòu)與之前使用體外組裝的 Aβ42 確定的結(jié)構(gòu)不同。

Ghetti 說：“這種關于細絲結(jié)構(gòu)的新知識為阿爾茨海默病的疾病過程提供了更深入的了解，并可能導致開發(fā)出能夠通過抑制細絲形成來預防疾病的化合物，以及大腦成像的新方法。這篇論文開啟了影像學和治療學的新篇章�！�

這項工作由英國國家科研與創(chuàng)新署（UKRI）英國醫(yī)學研究理事會（MRC）、英國阿爾茨海默病研究所（Alzheimer’s Research UK）、雨水慈善基金會（Rainwater Charitable Foundation）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、印第安納大學醫(yī)學院、Safra 基金會和 Rossy 基金會資助。

世界級的研究實驗室英國MRC分子生物學實驗室

參考文獻

Source：MRC Laboratory of Molecular Biology

Atomic structures of Aβ42 filaments from the brains of individuals with Alzheimer’s disease and other neurodegenerative conditions

Reference：

Yang Y， Arseni D， Zhang W， Huang M， L?vestam S， Schweighauser M， Kotecha A， Murzin AG， Peak－Chew SY， Macdonald J， Lavenir I， Garringer HJ， Gelpi E， Newell KL， Kovacs GG， Vidal R， Ghetti B， Ryskeldi－Falcon B， Scheres SHW， Goedert M． Cryo－EM structures of amyloid－β 42 filaments from human brains． Science． 2022 Jan 14；375（6577）：167－172． doi： 10．1126／science．a(chǎn)bm7285． Epub 2022 Jan 13． PMID： 35025654； PMCID： PMC7612234．

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       原文標題 : 新研究顯示遺傳性與散發(fā)性阿爾茨海默病的病理差異