基因治療行業(yè)的高度繁榮，掀起了生物醫(yī)藥領(lǐng)域新一輪變革。

全球基因治療市場(chǎng)持續(xù)火熱。動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)顯示，全球基因治療領(lǐng)域一級(jí)市場(chǎng)共產(chǎn)生300筆以上的投融資事件，累計(jì)融資額超155．12億美元。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2020年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模為20．8億美元，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到305．4億美元。

中國(guó)基因治療行業(yè)在歷經(jīng)起伏波折后，進(jìn)入了黃金時(shí)代，尤其在基因編輯技術(shù)興起后，發(fā)展勢(shì)頭迅猛。根據(jù)動(dòng)脈橙的數(shù)據(jù)，截至2022年4月中旬，國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域累計(jì)融資額已超過33億美元。2022年5月，輝大基因宣布完成數(shù)億元C輪融資。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)基因編輯工具的公司，輝大基因憑借自身核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)和一體化藥物研發(fā)能力，獲得了全球眾多專業(yè)投資機(jī)構(gòu)的青睞。

隨著國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)邁入傳統(tǒng)基因治療與基因編輯治療并行的新發(fā)展階段，基因編輯工具、載體遞送平臺(tái)等底層技術(shù)的自主創(chuàng)新備受關(guān)注。在這些產(chǎn)業(yè)化壁壘上，有準(zhǔn)備的企業(yè)早已開始行動(dòng)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)需重視

基因編輯工具商業(yè)價(jià)值

2015年－2020年，國(guó)內(nèi)累計(jì)開展了約250項(xiàng)細(xì)胞和基因治療臨床試驗(yàn)，在管線開發(fā)上居世界前列，開展臨床試驗(yàn)數(shù)量?jī)H次于美國(guó)。但在基因編輯工具方面的基礎(chǔ)研究和底層技術(shù)創(chuàng)新卻相對(duì)滯后。

體內(nèi)的基因治療產(chǎn)品多使用AAV作為藥物的遞送載體。AAV的高安全性和不同血清型的組織親和性使其在病毒載體中脫穎而出。但是AAV也有自己的局限性，本身載體可裝載的DNA容量有限，極大的限制了可裝載DNA的大小。

目前為止，CRISPR－Cas9仍然是基因編輯工具的中流砥柱。而Cas9蛋白的DNA序列相對(duì)于AAV的載體容量，序列較長(zhǎng)，遞送難度較大。如果能夠開發(fā)出更小、更易遞送的基因編輯工具，那么不僅能提高藥物在現(xiàn)有臨床應(yīng)用場(chǎng)景中的治療效果，還可以進(jìn)一步拓寬基因治療的應(yīng)用場(chǎng)景。

此外，CRISPR－Cas9的專利權(quán)在國(guó)外，存在專利授權(quán)帶來的不確定性風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)只有開發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯工具，才能保證產(chǎn)品商業(yè)化不受專利限制。

輝大基因率先打開了中國(guó)基因編輯工具自主創(chuàng)新的大門。2022年1月，輝大基因研發(fā)的CRISPR－Cas13RNA編輯器系統(tǒng)——Cas13X（也稱為Cas13e）和Cas13Y（也稱為Cas13f）的底層專利獲美國(guó)專利局授權(quán)。

這是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的、在美國(guó)獲得專利授權(quán)的CRISPR－Cas13基因編輯工具，突破了歐美專利封鎖。具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯工具為國(guó)內(nèi)基因編輯企業(yè)提供了更多的選擇，保障中國(guó)基因編輯治療產(chǎn)品的順利商業(yè)化。

Cas13X／Y解析圖

在該項(xiàng)專利中，輝大基因結(jié)合生物信息學(xué)、蛋白結(jié)構(gòu)學(xué)對(duì)Cas13X／Cas13Y進(jìn)行序列進(jìn)化，提高了靶向編輯效率（體外～100％，體內(nèi)～95％）和編輯特異性，并已在不同類型的細(xì)胞模型、小鼠模型以及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型上驗(yàn)證了有效性和安全性。

另外，輝大基因還自主研發(fā)了新型DNA編輯器－Cas12Max。Cas12Max體積小（～1000aa）在靶向編輯效率、編輯特異性、PAM識(shí)別上較常用的CRISPR－Cas9有顯著提升，將助力基因編輯治療深入神經(jīng)、肌肉、眼科等更多疾病領(lǐng)域。

一體化綜合能力

是國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)的必要

隨著基因編輯領(lǐng)域的高速發(fā)展，布局基因編輯工具、載體遞送平臺(tái)、動(dòng)物模型平臺(tái)、工藝開發(fā)平臺(tái)將成為企業(yè)國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)的必要選擇，具備一體化綜合研發(fā)能力將成為企業(yè)脫穎而出的利器。

在一體化能力布局上，輝大基因走得較快，在公司成立初期就完成了四個(gè)平臺(tái)的搭建，目前已獲得較好的產(chǎn)出。

輝大基因辦公大樓

其中，載體遞送平臺(tái)由來自MIT、耶魯、復(fù)旦的團(tuán)隊(duì)組成，致力于開發(fā)高安全性、低免疫原性、高組織特異性的AAV載體，已成功開發(fā)多種AAV載體；動(dòng)物模型平臺(tái)擁有領(lǐng)先的轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建能力，可以使用CRISPR技術(shù)高效快速構(gòu)建小鼠疾病模型，已經(jīng)完成了視網(wǎng)膜疾病、神經(jīng)疾病、肌肉類疾病等多種疾病動(dòng)物模型的構(gòu)建和誘導(dǎo)；工藝開發(fā)平臺(tái)包含質(zhì)粒和腺相關(guān)病毒的工藝開發(fā)，已初步實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)量、高質(zhì)量的藥物生產(chǎn)，用于工藝開發(fā)以及方法轉(zhuǎn)移，為后續(xù)非臨床試驗(yàn)、IND申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

依托創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)布局，輝大基因已成功涵蓋從藥物靶點(diǎn)篩選、藥物優(yōu)化、高效動(dòng)物模型構(gòu)建，到藥效、毒理等臨床前研發(fā)，再到藥物工藝開發(fā)、生產(chǎn)以及藥品注冊(cè)申報(bào)及臨床的全流程。

罕見病之外，

常見病是基因治療新藍(lán)海

在基因治療領(lǐng)域，管線布局的同質(zhì)化尤其體現(xiàn)在罕見病中。

罕見病多為單基因遺傳病，是基因治療最適合的臨床應(yīng)用場(chǎng)景。這種基礎(chǔ)機(jī)理上的契合使得各家企業(yè)紛紛布局。2021年9月，Piper Sandler發(fā)布一份報(bào)告，發(fā)現(xiàn)有21款基因治療項(xiàng)目針對(duì)A型血友病、19款基因療法針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、18款基因療法針對(duì)鐮狀細(xì)胞病。

管線重復(fù)度過高，勢(shì)必帶來更加激烈的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。此時(shí)靈活的調(diào)整思路，外延發(fā)展方向可能是更好的選擇。

放眼罕見病之外，研發(fā)難度更大的常見病是更龐大的潛在市場(chǎng)。同步布局罕見病和常見病，是更加合理的管線布局思路。

常見病中的腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)類疾病等，患者群體大，且傳統(tǒng)療法往往只能控制或延緩疾病癥狀，難以治愈疾病�；�因治療則為這些常見病帶來了治愈的新希望。當(dāng)下布局常見病的基因治療企業(yè)還相對(duì)較少，市場(chǎng)空間依然廣闊。

輝大基因基于四大創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)對(duì)管線進(jìn)行了差異化布局，借助體內(nèi)基因編輯技術(shù)，覆蓋神經(jīng)、眼科、肌肉、聽力等適應(yīng)癥領(lǐng)域，包括Angelman 綜合征、MECP2 重復(fù)綜合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥、先天性黑蒙癥、老年濕性黃斑病變、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、聽力障礙類疾病等，管線從罕見病拓展至常見病。公司計(jì)劃在2022年遞交IND申請(qǐng)，開展臨床試驗(yàn)。

基因治療熱度持續(xù)，

行業(yè)將更理性

對(duì)于國(guó)內(nèi)基因治療市場(chǎng)空間，相關(guān)研究機(jī)構(gòu)普遍持看好態(tài)度。頭豹研究院認(rèn)為，2025年基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1208億人民幣。

基因治療全新的治療理念，有希望徹底治愈某些疾病，對(duì)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域來說是非常大的跨越。未來，全球基因治療市場(chǎng)會(huì)逐步實(shí)現(xiàn)，從單基因到多基因，從罕見病到常見病的邊際擴(kuò)張。

中國(guó)患者基數(shù)大，政策支持力度大，是全球最具潛力的基因治療市場(chǎng)之一。現(xiàn)階段我國(guó)行業(yè)融資、合作大動(dòng)作不斷，布局適應(yīng)癥不斷增加，映射出中國(guó)基因治療市場(chǎng)的廣闊前景。

可以預(yù)見，接下來還將有更多資金繼續(xù)涌入中國(guó)基因治療行業(yè)，布局企業(yè)會(huì)越來越多。但同時(shí)行業(yè)整體結(jié)構(gòu)也會(huì)趨于理性。企業(yè)不僅要在管線進(jìn)展上走得快，更需要在底層技術(shù)平臺(tái)、管線布局思路上下功夫，進(jìn)行基因編輯工具、載體遞送平臺(tái)創(chuàng)新，才能具備走得更遠(yuǎn)的實(shí)力。