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超級(jí)馬里奧，是幾代中國(guó)青少年熟悉的卡通游戲人物。在一系列主題游戲里，這個(gè)穿背帶牛仔褲的水管工，樂(lè)此不疲地與擄走公主的大魔王反復(fù)對(duì)抗。在當(dāng)前的中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域，這樣的橋段正成為主題之一。

其中，扮演馬里奧角色的則是一眾本土ADC（Antibody－drug conjugates，抗體偶聯(lián)藥物）藥企。而這個(gè)語(yǔ)境中的“大魔王”，則有兩層意思：一是技術(shù)破局的道阻且長(zhǎng)，二是海外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的降維沖擊。

回歸晦澀的技術(shù)名詞上：ADC是繼PD－1之后，最值得關(guān)注的創(chuàng)新藥細(xì)分市場(chǎng)之一，覆蓋HER2、EGFR、TROP2、CLDN18．2、CD19、CD20、CD30、BCMA等幾乎所有的主流靶點(diǎn)。在各個(gè)靶點(diǎn)之中，HER2基因無(wú)疑是藥企關(guān)注度最高的。

HER－2基因又稱(chēng)為c－erbB－2基因，隸屬于表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR家族，通過(guò)激活下游的信號(hào)通路，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和增殖。

HER－2是一種細(xì)胞來(lái)源癌基因，在多種腫瘤細(xì)胞中均能發(fā)現(xiàn)這種基因及其蛋白產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增，如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。

目前已經(jīng)上市的14種ADC產(chǎn)品中，有3種產(chǎn)品靶向HER－2，是所有靶點(diǎn)中布局最多的。同時(shí)HER－2也是競(jìng)爭(zhēng)最激烈的靶點(diǎn)，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，截止今年2月底，全球共有432個(gè)在研ADC管線，而其中12．5％的管線為HER－2靶點(diǎn)，是關(guān)注度第二高靶點(diǎn)EGFR的三倍。

擁有乳腺癌這樣的大適應(yīng)癥，HER－2靶點(diǎn)的熱門(mén)在情理之中，但隨著技術(shù)的推進(jìn)，HER－2靶點(diǎn)也是競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域。針對(duì)這樣一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)會(huì)并存的賽道，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)有怎樣的布局呢？本文將深度聚焦HER－2這一核心靶點(diǎn)，探究中國(guó)創(chuàng)新藥企面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)的“通關(guān)之道”。

01HER－2的樓臺(tái)夢(mèng)影

2019年12月之前，ADC藥物在HER－2靶點(diǎn)存在明顯的機(jī)會(huì)。

HER－2靶點(diǎn)是ADC藥物攻堅(jiān)實(shí)體瘤的突破口，羅氏參考了第一代ADC藥品Mylotarg的經(jīng)驗(yàn)，在2013年推出第二代ADC藥物Kadcyla，憑借對(duì)乳腺癌這一大適應(yīng)癥的不俗療效，從而成為HER－2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者當(dāng)時(shí)重點(diǎn)考慮的有限療法之一。

據(jù)Kadcyla的臨床III期試驗(yàn)結(jié)果，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法“拉帕替尼＋卡培他濱組”相比，Kadcyla能夠?qū)⒒颊叩闹形豢偵�存期�?5．1個(gè)月延長(zhǎng)到30．9個(gè)月，可使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期由原來(lái)的6．4個(gè)月延長(zhǎng)到9．6個(gè)月，顯示出超強(qiáng)的療效。

雖然Kadcyla療效顯著，但其卻并非一款完美的藥物。

Kadcyla在第一代ADC藥物Mylotarg的基礎(chǔ)上，將可裂解的化學(xué)依賴(lài)性連接子改良為不可裂解連接子，從而提升藥物在血漿循環(huán)中的穩(wěn)定性，降低脫靶毒性。但同時(shí)，不可裂解的連接子也因難以被分解，從而導(dǎo)致藥物的療效受到限制。

此外，在Kadcyla上市后的6年時(shí)間中，始終未有第二款針對(duì)HER－2靶點(diǎn)的ADC藥物誕生，這讓不少?lài)?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企看到了機(jī)會(huì)。只要能夠做到me－better，那么他們就能夠在全球ADC市場(chǎng)中占據(jù)一席之地，甚至即使做出me－too藥物，也能夠在Kadcyla獲批前搶占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

HER－2靶點(diǎn)猶如一個(gè)美妙的樓臺(tái)夢(mèng)影，誘惑著無(wú)數(shù)ADC企業(yè)投身之中，這其中自然不乏中國(guó)玩家的身影。

02DS－8201：突襲而來(lái)的行業(yè)大魔王

很可惜，這個(gè)想象中的夢(mèng)影并沒(méi)有最終實(shí)現(xiàn)，終結(jié)HER－2靶點(diǎn)泡影的，正是第一三共研發(fā)的“大殺器”DS－8201（Enhertu）。
DS－8201被定義為第三代ADC，在連接子、載藥方面進(jìn)行了全面升級(jí)。

具體而言，DS－8201采用的是由第一三共獨(dú)立研發(fā)的新型載藥DXd，它屬于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶?抑制劑，是新一代的ADC載藥分子的代表。

傳統(tǒng)DM1載藥存在耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，而DXd則可以完全規(guī)避掉這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，再加上DXd具有很強(qiáng)的疏水性，擁有出色的滲透出細(xì)胞膜的能力，從而有助于發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。

這里我們有必要介紹一下旁觀者效應(yīng)，指的是ADC藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶解后，所釋放的載藥會(huì)滲透出細(xì)胞膜，從而攻擊靶抗原細(xì)胞周?chē)�的癌�?xì)胞，進(jìn)一步提升藥物的療效。

當(dāng)然，DS－8201的旁觀者效應(yīng)僅靠DXd的改良是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的，在連接子環(huán)節(jié)，第一三共重新啟用可裂解連接子，從而能夠有效發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。

雖然DS－8201與Mylotarg一樣，采用的都是可裂解連接子，但兩者在裂解方式上卻存在著明顯的區(qū)別。Mylotarg采用的是由化學(xué)因素推動(dòng)的腙鍵，會(huì)在酸性條件下溶解，很容易在血液中出現(xiàn)載藥脫靶風(fēng)險(xiǎn)；DS－8201采用的是由酶催化理解的多肽鍵，穩(wěn)定性明顯強(qiáng)于第一代ADC藥物。

正是得益于這兩項(xiàng)改變，使得DS－8201的療效較Kadcyla顯著提升。在第一三共開(kāi)展的DS－8201與Kadcyla的“頭對(duì)頭”HER－2陽(yáng)性乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，DS－8201組患者無(wú)進(jìn)展生存期分別為25．1個(gè)月，遠(yuǎn)高于Kadcyla組的7．2個(gè)月；次要終點(diǎn)患者總生存率方面，DS－8201組同樣以94．1％明顯優(yōu)于Kadcyla組的85．9％。

僅在安全性方面，Kadcyla占據(jù)優(yōu)勢(shì)，DS－8201因更高的間質(zhì)性肺炎而被FDA添加黑框標(biāo)簽警告，但這絲毫不會(huì)影響DS－8201對(duì)Kadcyla的全面沖擊。

不難發(fā)現(xiàn)，在不少ADC玩家依然沉浸于Kadcyla的me－better夢(mèng)影中的時(shí)候，第一三共已然用DS－8201對(duì)Kadcyla實(shí)現(xiàn)全面顛覆，在旁觀者效應(yīng)的推動(dòng)下，讓Kadcyla很難在療效方面與DS－8201抗衡。

隨著DS－8201的面世，之前所有醉心于Kadcyla路線的玩家都陷于被動(dòng)，當(dāng)行業(yè)的標(biāo)桿切換至DS－8201，所謂的me－better很可能逐漸淪為me－worse，舊的管線或?qū)⒃庥鰞r(jià)值毀滅。

DS－8201猶如一個(gè)大魔王，成為了所有國(guó)內(nèi)ADC玩家新的強(qiáng)勁對(duì)手，面對(duì)這樣另一個(gè)維度的對(duì)手，中國(guó)ADC企業(yè)的策略又會(huì)產(chǎn)生怎樣的變化呢？

03強(qiáng)敵來(lái)襲，中國(guó)玩家由攻轉(zhuǎn)守

在DS－8201這個(gè)強(qiáng)敵面前，所有中國(guó)ADC玩家必須接受由攻轉(zhuǎn)守的戰(zhàn)略切換。

Kadcyla作為行業(yè)標(biāo)桿時(shí)，所有中國(guó)ADC玩家需要做的就是比拼研發(fā)速度和臨床速度，爭(zhēng)取成為第一個(gè)me－better產(chǎn)品，這是一種拓疆?dāng)U土的進(jìn)攻戰(zhàn)略。

然而，在DS－8201出現(xiàn)后，繼續(xù)保持對(duì)Kadcyla的進(jìn)攻顯然并非良策，如何能巧妙的化解DS－8201的沖擊，這成為各家企業(yè)不得不解決的問(wèn)題。

第一個(gè)做出應(yīng)對(duì)的就是百奧泰，其在2021年2月8日宣布，終止已經(jīng)進(jìn)入臨床III期的ADC項(xiàng)目BAT8001，這個(gè)項(xiàng)目此前投入的2．26億元資金全部被計(jì)提。

據(jù)悉，百奧泰的BAT8001正是一款致力于做出me－better的類(lèi)Kadcyla產(chǎn)品。整個(gè)技術(shù)平臺(tái)層面，BAT8001聚焦的都是HER－2靶點(diǎn)，且采用的是與Kadcyla類(lèi)似的微管蛋白抑制劑和不可裂解連接子，僅在偶聯(lián)方式上采用了不同于Kadcyla的半胱氨酸連接。

最終百奧泰對(duì)外宣布的口徑是因?yàn)榕R床試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)，但即使這個(gè)產(chǎn)品能夠上市，在DS－8201的沖擊下，也未必有太大的商業(yè)化價(jià)值。

很有意思的是，就在幾天之前，百奧泰就公告另一款聚焦于HER－2靶點(diǎn)的ADC藥物BAT8010獲得臨床批復(fù)，而B(niǎo)AT8010最大的改變就是采用與DS－8201類(lèi)似的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑載藥和可裂解連接子，且能夠有效產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”。

百奧泰的做法是典型的“打不過(guò)就加入”，它并沒(méi)有放棄ADC賽道，而是沿用此前的fast follow策略，轉(zhuǎn)而尋求打造一款DS－8201的me－better藥物。

與百奧泰選擇戰(zhàn)略逃避不同，榮昌生物的做法更加聰明。

本質(zhì)而言，榮昌生物的RC48同樣是一款力圖me－better于Kadcyla的產(chǎn)品。RC48采用的是MMAE載藥，隸屬于微管蛋白抑制劑，本質(zhì)還是與Kadcyla相同的策略。最大的區(qū)別在于連接子之上，RC48所用的是Seattle授權(quán)的可裂解連接子。

或許在與Kadcyla的競(jìng)爭(zhēng)中，RC48能夠取得優(yōu)勢(shì)，但在與“大魔王”DS－8201的競(jìng)爭(zhēng)中，RC48顯然充滿(mǎn)不確定性。盡管前路滿(mǎn)是荊棘，但榮昌生物并沒(méi)有放棄RC48管線，而是轉(zhuǎn)而聚焦尿路上皮癌這一被市場(chǎng)忽視的HER－2適用癥。

無(wú)論是Kadcyla還是DS－8201，他們都專(zhuān)注于HER－2的大適用癥乳腺癌，而這也是很多HER－2靶點(diǎn)追隨者的方向。榮昌生物卻另辟蹊徑的改為聚焦尿路上皮癌，依靠小適用癥順利進(jìn)入商業(yè)化階段。

雖然尿路上皮癌患者數(shù)遠(yuǎn)小于乳腺癌，但RC48卻得到了Seattle的青睞，后者以2億美元首付＋24億美元里程碑獎(jiǎng)勵(lì)的方式，獲得了RC48除中國(guó)市場(chǎng)外的全球權(quán)益。對(duì)于像榮昌生物這樣一家初創(chuàng)階段的創(chuàng)新藥企而言，最高26億美元的資金已經(jīng)足夠他們進(jìn)一步成長(zhǎng)。

在行業(yè)發(fā)生變化的時(shí)候，最先有所行動(dòng)的企業(yè)往往損失最小。百奧泰及時(shí)止損，讓其獲得了再次出發(fā)的機(jī)會(huì)；榮昌生物另辟蹊徑，用小適應(yīng)癥換得了可觀的資金支持，這讓他們成為遭遇產(chǎn)業(yè)危機(jī)時(shí)最好的應(yīng)對(duì)范本。

04中國(guó)挑戰(zhàn)者已經(jīng)出現(xiàn)

DS－8201的出現(xiàn)給中國(guó)ADC企業(yè)帶來(lái)極強(qiáng)的壓迫感，但卻并非所有玩家都選擇避退，中國(guó)ADC玩家中仍然存在勇于顛覆DS－8201的挑戰(zhàn)者。

如果說(shuō)DS－8201是在載藥和連接子層面對(duì)ADC藥物進(jìn)行了全面的迭代，那么下一代ADC藥物技術(shù)的迭代就有望出現(xiàn)在偶聯(lián)技術(shù)層面。

偶聯(lián)方式主要影響的是抗體上連接的載藥個(gè)數(shù)，這一數(shù)據(jù)以DAR（藥物／抗體偶聯(lián)比）來(lái)衡量。DAR的數(shù)量影響ADC藥物的均一性、體內(nèi)作用過(guò)程、效力、藥物穩(wěn)定性等多個(gè)方面。

目前獲批的ADC藥物，所采用的全部是隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)。隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)難以控制，選擇性很差，產(chǎn)物中的DAR往往分布廣泛，這就給藥物的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)、控制）帶來(lái)了很大的難度。對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，高精度已然成為必須要素，顯然隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)難以符合這一要求。

雖然隨機(jī)偶聯(lián)技經(jīng)歷了很長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展，經(jīng)過(guò)優(yōu)化后在產(chǎn)品均一性方面已經(jīng)有了很大的提升，但業(yè)界依然將定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)視作下一代的研發(fā)熱點(diǎn)。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)DAR值分布更加集中，盡管DAR數(shù)量有所下降，但卻提升了藥物的均一性和安全性，并進(jìn)一步拓寬了治療窗口。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)方面，浙江醫(yī)藥是中國(guó)ADC玩家中的最早布局者。

2013年6月，浙江醫(yī)藥與Ambrx達(dá)成合作協(xié)議，獲得ADC管線ARX788的中國(guó)地區(qū)權(quán)益。ARX788采用的是目前暫時(shí)空白的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，可提高ADC藥物的均一性。目前，ARX788正在中國(guó)進(jìn)行乳腺癌II期的臨床試驗(yàn)。

除浙江醫(yī)藥外，百濟(jì)神州同樣也看到了定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的前景，在2019年就宣布引進(jìn)Ambrx的技術(shù)授權(quán)。、

當(dāng)然，聚焦定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的并非只有Ambrx一家，荷蘭的Synaffix同樣也獨(dú)自研發(fā)了一個(gè)定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)。并且已經(jīng)獲得了眾多ADC企業(yè)的認(rèn)可。這其中，就包含樂(lè)普生物子公司美雅珂以及信達(dá)生物。

盡管目前公布的數(shù)據(jù)顯示，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)仍處于臨床早期階段，但從ADC的藥物機(jī)理分析，它極有可能成為顛覆ADC藥物格局的下一次產(chǎn)業(yè)迭代。

ADC藥物是一個(gè)極為重視平臺(tái)的賽道，在藥物成功獲批后，藥企有能力將其復(fù)制到更多的其他靶點(diǎn)，從而獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。正是基于這種平臺(tái)邏輯，才讓目前HER－2靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪顯得如此重要。

例如榮昌生物完全可以在RC48平臺(tái)HER－2靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上拓寬至更多靶點(diǎn)，從而規(guī)避DS－8201的競(jìng)爭(zhēng)，這才是RC48獲批背后的意義。

縱觀全局，DS－8201在目前ADC行業(yè)中的霸主地位毋庸置疑，但即使面對(duì)如此兇猛的對(duì)手，中國(guó)創(chuàng)新藥企依然積極探尋破局之道，而并不再是一味的采用fast follow策略進(jìn)行跟隨，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)正在以肉眼可見(jiàn)的速度成長(zhǎng)。

如此來(lái)看，當(dāng)下資本市場(chǎng)的陰霾或是只是暫時(shí)的，中國(guó)創(chuàng)新藥企依然值得投資者長(zhǎng)期關(guān)注。

       原文標(biāo)題 : 中國(guó)創(chuàng)新藥的“馬里奧時(shí)刻”