白介素和相關細胞因子是先天性和適應性免疫細胞以及非免疫細胞和組織的通訊手段。因此，白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關鍵作用，一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關。多種的細胞來源、受體和信號途徑，決定了白細胞介素在癌癥中的多效性作用。白介素可以培育一個有利于癌癥生長的環(huán)境，同時也是產生腫瘤導向免疫反應的必要條件。

腫瘤發(fā)生

長期以來，慢性炎癥被認為是許多癌癥發(fā)生的驅動因素之一。一些白介素直接在非免疫細胞中誘導信號傳導并維持組織內穩(wěn)態(tài)。然而，在癌癥發(fā)生之后，癌細胞中的白介素信號成為腫瘤生長、轉移擴散和進展的病理機制。

長期以來，IL－1被認為與炎癥誘發(fā)的癌癥發(fā)生有關。pro－IL－1β 通過病原體識別受體（如Toll樣受體、C型凝集素受體或RIG－I樣受體）對危險相關分子模式（DAMPs）和病原體相關分子模式（PAMPs）作出快速反應。

在慢性炎癥的背景下，IL－1α 和IL－1β 可能直接促進致癌介質（如NO和ROS）的產生， 并且促進IL－6，IL－11以及IL－22的生成和釋放。IL－6、IL－11與IL－22一起快速誘導STAT3的磷酸化，STAT3信號的激活可在多種類型的癌癥中觀察到，誘導增殖、存活、上皮－間質轉化（EMT）以及轉化細胞的遷移。

IL－1β 與TGF－β 一起誘導T輔助細胞17（TH17）分化，在經IL－23刺激后分泌IL－17A和IL－17F（IL－17A／F）。IL－17通常介導傷口愈合信號，也可能加劇新生腫瘤的生長。

最近的研究表明，IL－33可以創(chuàng)造一個自我擴增的致瘤生態(tài)，促進新生腫瘤的發(fā)展。如鱗狀細胞癌模型所示，一旦細胞發(fā)生轉化，它們就會獲得致瘤能力。腫瘤起始細胞可分泌IL－33，進而導致腫瘤相關巨噬細胞浸潤，并促進TGF－β產生致瘤信號。

腫瘤生長與進展

惡性腫瘤具有一些重要特征，即持續(xù)增殖、炎癥、血管生成、主動侵襲和遷移，而這也是傷口愈合的標志，因此，腫瘤可能會惡意利用旨在組織修復得細胞因子信號。

IL－1不僅促進炎癥誘導的癌變，而且有助于腫瘤的侵襲性和血管生成。

一些癌癥類型被證明過度表達某些細胞因子，例如IL－6或IL－11，這些細胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路，從而上調糖酵解，誘導代謝重編程；同時激活NF－κB、RAS－RAF－MAPK和STAT3信號通路，這些通路會促進EMT、增殖、遷移、凋亡減少以及IL－8， VEGF等細胞因子的產生，從而誘導血管生成。

其他細胞因子，如IL－1β， IL－13、IL－17、IL－22、IL－23和IL－35也可誘導EMT，從而導致腫瘤進展。

腫瘤分泌的IL－8可以誘導多形核白細胞（PMN）的募集，與單核細胞一起，它們分化成髓源性抑制細胞（MDSCs），抑制T輔助細胞1（TH1）的反應。

TGF－β 與IL－33一起促進Treg細胞的分化， Treg細胞會抑制抗腫瘤反應。另外，TGF－β與IL－6可以促進TH17細胞分化產生IL－17，進一步促進MDSC的募集和分化。

腫瘤免疫監(jiān)視

固有免疫

自然殺傷細胞（NK）細胞具有多種受體，允許識別和消除轉化細胞。危險相關分子模式，如從惡性細胞中釋放的高遷移率基團蛋白B1（HMGB1），由抗原提呈細胞（如DC和MΦ）處理。這些細胞反過來產生IL－12和IL－15，從而促進NK細胞和CTLs的細胞毒活性，誘導IFN－γ釋放。

IL－18通過其在NK細胞中高表達的受體發(fā)揮作用并觸發(fā)IFN－γ 產生、細胞毒性和FAS配體（FASL）表達。

IL－28A、IL－28B和IL－29是與IL－10家族有較遠親緣關系的細胞因子，同時也是干擾素，因此也被稱為“III型干擾素”或“λ－干擾素”。它們通常介導固有免疫抗病毒活性，但也直接誘導惡性細胞凋亡。

適應性免疫

免疫原性癌細胞死亡后，腫瘤細胞釋放的抗原被APCs吸收，進入引流淋巴結，啟動抗原特異性適應性免疫反應的形成。在這里，細胞因子環(huán)境對T細胞命運起著決定性的作用。T細胞反應的增殖、存活、分化和終結主要由IL－2、IL－7和IL－15控制，而IL－3是淋巴細胞祖細胞存活和增殖所必需的。

CTL和效應TH1細胞是抗腫瘤適應性免疫的主要介質。來源于DC細胞的IL－12提供了驅動T－bet表達的必要信號，從而促進效應TH1細胞和CTLs的分化。與NK細胞中的信號傳導類似，IL－2、IL－15和IL－18與IL－12協(xié)同觸發(fā)IFN－γ 的產生以及CTL和TH1細胞的直接細胞毒性。

此外，DCs與M1巨噬細胞一起產生維持TH1細胞極化和IFN－γ擴增所必需的IL－12。M1巨噬細胞分泌的IL－10、巨噬細胞和DC細胞分泌的IL－27以及H17細胞和濾泡輔助T細胞產生的IL－21也可能增強細胞毒性。

腫瘤免疫逃避

盡管腫瘤免疫監(jiān)視和免疫編輯具有強大的作用，但惡性細胞仍可能進化以逃避抗腫瘤反應，并利用外源性免疫抑制機制促進腫瘤進展。

Treg

高親和力IL－2信號與TGFβ 誘導Foxp3，F(xiàn)OXP3可促進Treg細胞分化和IL－10的產生，從而建立免疫抑制的TME。IL－33也可以直接促進TGF－β誘導Treg細胞分化，抑制IFN－γ并促進腫瘤中Treg細胞的穩(wěn)定性。

Treg細胞在TME中的調節(jié)作用主要由IL－10、IL－35和TGF－β的分泌介導。IL－10具有抗炎作用，而IL－35誘導抑制性表面受體（包括PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和CD244）的表達，并限制T細胞記憶的形成。

TH17型反應與髓系抑制物

IL－1β刺激TH17細胞和γδ T細胞產生IL－17，其招募大量免疫抑制性粒細胞。此外，在肺癌中，IL－23將第1組固有淋巴細胞轉化為產生IL－17的ILC3s，從而促進IL－17介導的腫瘤細胞增殖。

此外，腫瘤衍生的IL－8（也稱為CXCL8）為乳腺癌患者的髓樣細胞提供趨化信號，并對免疫治療產生耐藥性。同樣，炎癥小體激活后產生的IL－18驅動多發(fā)性骨髓瘤中MDSCs的生成，從而產生免疫抑制機制。

TH2型反應

腫瘤和間質細胞可能分泌促進TH2細胞和M2巨噬細胞極化的細胞因子，從而抑制抗腫瘤TH1細胞極化和應答。同樣，IL－33誘導的第2組固有淋巴細胞（ILC2）在小鼠黑色素瘤模型中被證明對抗NK細胞功能。反過來，乳腺癌癌相關成纖維細胞分泌的IL－33是ILC2和TH2型應答的有效增強劑，可能誘導TCR非依賴性分泌IL－13并招募免疫抑制性粒細胞。

免疫細胞代謝重編程

癌細胞可誘導TME免疫細胞的代謝重編程和代謝系統(tǒng)的改變，從而誘導炎癥反應向免疫抑制反應的轉變。依賴NF－κB誘導激酶（NIK）的效應T細胞糖化開關在小鼠黑色素瘤模型中被證明是抗腫瘤免疫的關鍵。來源乳酸的糖酵解在TME中的積累可增加氧化磷酸化，并與IL－4一起誘導抗炎再編程。

此外，TME中乳酸的積累以及氨基酸和葡萄糖的消耗與TGF－β信號結合可誘導Treg細胞極化，增強免疫抑制和T細胞衰竭，從而使腫瘤對免疫治療產生抵抗。胰腺導管腺癌中，基質細胞釋放IL－6，增加腫瘤細胞的糖酵解和乳酸外溢，導致巨噬細胞M2極化，抗PD1治療的療效降低。

因此，腫瘤源性物質的積累和慢性炎癥反應使抗腫瘤免疫無法抑制腫瘤的生長和進展，導致腫瘤生長失控和遠處轉移，限制了靶向治療的效果。

參考文獻：

1．Interleukins in cancer： from biology to therapy． Nat Rev Cancer． 2021 Jun 3 ： 1–19．  

       原文標題 : 腫瘤免疫中白介素的生物學