前言

自近30年前發(fā)現(xiàn)以來，IL－17已成為保護宿主免受粘膜感染的關(guān)鍵細胞因子，同時也是多種自身免疫和炎癥疾病的主要致病細胞因子和藥物靶點。IL－17家族包括六個成員（IL－17A至IL－17F），它們通過IL－17受體（IL－17Ra至IL－17 Re）介導其生物學功能。

最初，人們發(fā)現(xiàn)分泌IL－17的CD4＋T細胞（Th17）細胞是這種細胞因子的主要來源�，F(xiàn)在我們知道，CD8＋T細胞、γδT細胞、先天性淋巴細胞（ILC）、自然殺傷（NK）細胞、不變NK T細胞、粘膜相關(guān)不變T細胞、肥大細胞和潘氏細胞也可以是IL－17的來源。T細胞受體（TCR）激活是CD4＋和CD8＋T細胞產(chǎn)生IL－17的關(guān)鍵，而先天免疫細胞產(chǎn)生IL－17主要由炎性細胞因子驅(qū)動，尤其是IL－1β和IL－23。

它們通過促進中性粒細胞募集、抗菌肽產(chǎn)生和增強屏障功能，介導抗真菌和細菌的保護性免疫。IL－17驅(qū)動的炎癥通常由調(diào)節(jié)性T細胞和抗炎細胞因子IL－10、TGF－β和IL－35調(diào)控。然而，如果失調(diào)，IL－17反應可促進感染或自身免疫的免疫病理學。此外，IL－17還參與了許多其他炎癥性疾病的發(fā)病機制，包括心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，IL－17途徑現(xiàn)在是許多自身免疫性和慢性炎癥性疾病的關(guān)鍵藥物靶點。

Th17細胞的可塑性

Th17細胞在體內(nèi)的細胞因子產(chǎn)生中顯示出一定的可塑性，可以從主要產(chǎn)生IL－17轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕�產(chǎn)生IFN－γ，從而類似于TH1細胞。Th17細胞的可塑性受T細胞極化細胞因子和炎性組織環(huán)境的影響。例如，在EAE小鼠模型中，隨著疾病的發(fā)展，脊髓中的TH17細胞分泌的IL－17減少，而IFN－γ、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）和TNF增加。相反，在急性皮膚白色念珠菌感染中，TH17細胞停止分泌IL－17，但也沒有轉(zhuǎn)化為分泌IFN－γ。

此外，有新的證據(jù)表明，細胞代謝可以影響Th17細胞的可塑性。在腸道感染模型中，研究表明，分段絲狀菌（SFB）誘導TH17細胞主要分泌IL－17A和IL－22，Th17細胞主要使用氧化磷酸化。相反，在感染鼠檸檬酸桿菌期間誘導的Th17細胞利用高度的糖酵解，這時表現(xiàn)為多種促炎細胞因子的產(chǎn)生。

Th17細胞也能分泌IL－10，而這種調(diào)節(jié)型Th17細胞不能促進EAE模型中的自身免疫炎癥，這與分泌IL－1β和IL－23的Th17細胞群形成對比。對人類Th17細胞的研究表明，由白色念珠菌在皮膚中誘導的Th17細胞分泌IL－17和IFN－γ，但不分泌IL－10，而由金黃色葡萄球菌在皮膚中誘發(fā)的Th17細胞分泌IL－17和IL－10。這表明病原體的性質(zhì)或針對病原體的先天免疫反應可以決定Th17反應的性質(zhì)�？偟膩碚f，Th17細胞群的這種可塑性可以使細胞在大多數(shù)情況下控制感染，避免過度炎癥或自身免疫疾病的發(fā)展。

IL－17在感染免疫中的作用

真菌感染

從對IL－17多態(tài)性研究和基因敲除小鼠的實驗中有令人信服的證據(jù)表明，IL－17分泌細胞在念珠菌和其他真菌病原體的保護性免疫中起著核心作用。

對小鼠模型的研究表明，缺乏IL－17或其受體的小鼠更容易感染真菌。IL－17RA缺乏的人和小鼠對口咽念珠菌病（OPC）高度敏感，并降低了CXC趨化因子水平，損害了中性粒細胞向口腔粘膜的募集。

雖然TH17細胞是真菌感染中IL－17的主要來源，但NK細胞和ILCs也是真菌感染免疫中IL－17A和IL－17F的重要來源。IL－17還可以調(diào)節(jié)保護性TH1細胞反應并增強真菌感染的免疫病理學。在致密隱球菌感染的小鼠模型中，γδT細胞早期分泌IL－17抑制了真菌清除所需的保護性TH1細胞反應，并促進中性粒細胞相關(guān)炎癥。

這些發(fā)現(xiàn)表明，IL－17介導的嗜中性粒細胞募集和激活，在許多真菌感染中發(fā)揮關(guān)鍵保護作用，同時也可能促進感染相關(guān)免疫病理學�？傊�，IL－17顯然是抗真菌免疫中的關(guān)鍵保護性細胞因子，但在某些情況下，如果調(diào)控不當，這些細胞因子也可以在真菌感染期間介導病理。

細菌感染

在細菌感染方面，IL－17除了通過誘導趨化因子的產(chǎn)生促進中性粒細胞的間接募集外，還可以直接激活中性粒細胞和巨噬細胞的細菌殺傷作用。在小鼠百日咳桿菌感染中，IL－17通過募集具有高NETosis活性的中性粒細胞和誘導AMP產(chǎn)生，在清除鼻粘膜的原發(fā)性和繼發(fā)性感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，TH17細胞也可能具有更直接的抗菌活性。針對皮膚共生細菌－痤瘡角質(zhì)桿菌的TH17細胞克隆分泌細胞外陷阱，捕捉細菌并通過分泌的抗菌蛋白殺死它們。TH17細胞的抗菌功能也可能通過其產(chǎn)生IL－26介導，IL－26通過膜穿孔殺死細胞外細菌。

除了其保護作用外，IL－17也可能促進對細菌感染的有害炎癥反應。在膿毒癥小鼠模型中，IL－17與脆弱類桿菌攻擊后的膿腫形成相關(guān)，用抗IL－17單克隆抗體治療可防止膿腫形成。

病毒感染

抗原特異性Th17細胞或IL－17＋CD8＋T細胞在人類感染各種病毒期間被誘導，然而，IL－17在病毒免疫中的作用仍不清楚。IL－17發(fā)揮積極作用的證據(jù)來自IL－23增強小鼠對痘苗病毒感染的抵抗力的證明，而抗IL－17單克隆抗體的處理加劇了病毒載量。

雖然IL－17在病毒免疫中的保護作用尚不清楚，但有強有力的證據(jù)表明，它可以促進病毒感染期間的炎癥病理。病毒特異性Th17細胞群在HCV感染者的循環(huán)和肝臟中擴增，它們的數(shù)量與肝臟炎癥的嚴重程度相關(guān)，而與HCV復制無關(guān)。HBV感染患者的血液循環(huán)和肝臟中的TH17細胞群也在增加，這些患者的纖維化水平與IL－17的產(chǎn)生相關(guān)，IL－17通過激活促進肝纖維化的星狀細胞促進肝病的進展。

IL－17還可能在與新冠病毒引起的嚴重肺部炎癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中發(fā)揮致病作用。在小鼠模型中，肺浸潤Th17細胞，巨噬細胞和中性粒細胞與感染新冠病毒后發(fā)生的炎性細胞因子反應增加相關(guān)。在一項小型臨床試驗中，新冠肺炎患者使用抗IL－17單克隆抗體netakimab進行治療，結(jié)果表明，它減少了肺部病變體積，減少了對氧氣的支持，提高了生存率。

寄生蟲感染

有證據(jù)表明，IL－17通過促進單核細胞和／或巨噬細胞的激活，在對某些寄生蟲，特別是細胞內(nèi)原生動物的免疫中發(fā)揮保護作用。然而，IL－17在介導對大型多細胞寄生蟲的免疫方面不起主要作用，甚至可以在這種情況下促進感染誘導的免疫病理學，主要通過募集中性粒細胞。因此，IL－17在寄生蟲感染中的作用往往更具破壞性而非保護性，尤其是針對大型細胞外寄生蟲。

IL－17在自身免疫和炎癥中的作用

炎癥性皮膚和關(guān)節(jié)疾病

IL－17在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的病理學中具有公認的作用。IL－17Ra或其啟動子中增強IL－17應答的SNP已被確定為銀屑病和強直性脊柱炎的風險因素。在銀屑病皮膚病變的真皮中發(fā)現(xiàn)TH17細胞，并在識別CD1a呈遞的自身脂質(zhì)抗原后介導小鼠和人類的皮膚炎癥。此外，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)具有組織駐留表型的產(chǎn)生IL－17的CD8＋T細胞。

一系列靶向IL－23／IL－17途徑的治療已經(jīng)在臨床上得到廣泛應用。臨床試驗表明，靶向IL－12p40（ustekinumab）、IL－17A（secukinumab和ixekizumab）、IL－17A和IL－17F（bimekizumab）、IL－17RA（brodalumab）和IL－23（guselkumab， tildrakizumab和risankizumab）對中重度銀屑病的治療有效。靶向IL－23／IL－17途徑的療法對銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎也有效。

MS和EAE

關(guān)于TH17細胞和IL－17在自身免疫疾病中的致病作用的許多初步發(fā)現(xiàn)是在多發(fā)性硬化癥（MS）的EAE小鼠模型中獲得的。最近的研究提供了令人信服的證據(jù)，證明IL－17是EAE中的關(guān)鍵致病細胞因子，也是MS中的主要藥物靶點。

在EAE模型中，由IL－23和IL－1β或IL－18驅(qū)動的TH17細胞是介導病理學的關(guān)鍵T細胞群。在EAE早期，共表達αβ和γδTCR的T細胞被招募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些高度活化的T細胞通過提供IL－17而充當炎癥反應的初始觸發(fā)器。

然而，也有人認為IL－17在EAE中不起主要作用。因為，在EAE的復發(fā)－緩解模型中，當在疾病誘導時或復發(fā)前給予抗IL－17單克隆抗體時，其治療可減輕疾病，但在疾病高峰時卻幾乎沒有效果。但是，這并不排斥IL－17可以作為MS的重要藥物靶點，阻斷IL－17通路可能抑制TH17細胞和γδT17細胞的誘導或再激活，這可能是預防MS患者復發(fā)的有效方法。

炎癥性腸病

活動性潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的血清和炎癥粘膜中IL－17的表達顯著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同義SNP與克羅恩病相關(guān)。對結(jié)腸炎小鼠模型的研究表明，由TH17細胞和／或ILC產(chǎn)生的IL－17在慢性腸道炎癥中起著關(guān)鍵作用。

這些研究導致了IL－17和IL－23靶向治療炎癥性腸�。↖BD）的臨床試驗，ustekinumab已被批準用于治療克羅恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的臨床試驗導致了念珠菌感染增強和腸道炎癥增加。雖然IL－17和TH17細胞可以引起炎癥，從而損害腸道粘膜，但IL－17與IL－22在限制腸道真菌和細菌感染方面也起到保護作用。

其他自身免疫和炎癥性疾病

對實驗性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL－17在病理學中起著關(guān)鍵作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的臨床試驗未達到主要療效終點。

此外，Th17細胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17細胞在1型糖尿病患者的血液中擴增，IL－17增強人類胰島細胞的炎癥反應。用抗IL－17單克隆抗體或重組IL－25（抑制Th17細胞）治療可減輕疾病。抗IL－12p40和抗IL－17單克隆抗體的臨床試驗正在1型糖尿病病人中進行。

此外，有證據(jù)表明IL－17在其他自身免疫性疾病中也發(fā)揮作用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

IL－17活性的調(diào)節(jié)

盡管IL－17是許多自身免疫性疾病發(fā)病機制的核心，然而也存在有效的宿主耐受和調(diào)節(jié)機制來控制自身反應性TH17細胞和IL－17誘導的炎癥反應。這些機制包括Treg細胞、交替激活的巨噬細胞、抗炎細胞因子和調(diào)節(jié)T細胞反應的免疫檢查點。

胸腺來源的FOXP3＋Treg細胞和外周誘導的Treg細胞在調(diào)節(jié)IL－17以預防自身免疫和感染誘導的免疫病理中起著關(guān)鍵作用。感染幽門螺桿菌的兒童的IL－17生成、中性粒細胞浸潤和胃部炎癥顯著降低，他們的IL－10生成和FOXP3＋Treg細胞水平高于感染幽門螺桿桿菌的成人，這表明Treg細胞控制體內(nèi)的炎性Th17細胞反應。

抗炎細胞因子在調(diào)節(jié)IL－17中具有重要作用。IL－10限制了流感病毒感染期間Th17細胞的保護性反應。此外，在自身免疫的情況下，IL－10和IFN－γ也調(diào)節(jié)IL－17的產(chǎn)生。此外，雖然IL－27被鑒定為促進TH1細胞的細胞因子，但它也可以調(diào)節(jié)Th17細胞。

有證據(jù)表明，免疫檢查點也在調(diào)節(jié)IL－17的產(chǎn)生中發(fā)揮作用。用抗PD－1／PD－L1或抗CTLA－4抗體治療惡性腫瘤時，其與IL－17介導的自身免疫和炎癥表現(xiàn)的發(fā)展相關(guān)。在小鼠模型中，抗PD－1單克隆抗體增強了由Th17細胞和TH1細胞介導的移植物抗宿主病，而用抗PD－1抗體治療攜帶肺腫瘤的小鼠中，激活了Th17細胞及γδT17細胞。

小結(jié)

產(chǎn)生IL－17的T細胞和先天免疫細胞在對真菌、細菌以及病毒和寄生蟲的免疫中起著關(guān)鍵的保護作用，但也可以介導破壞性的感染相關(guān)免疫病理學，或者通過遺傳和環(huán)境因素的影響，導致自身免疫或其他慢性炎癥疾病的發(fā)展。

目前，針對IL－17／IL－17R途徑的治療藥物都是單克隆抗體。一些表現(xiàn)出明顯的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治療IBD患者時腸道炎癥加重，用Brodalumab治療的銀屑病患者有自殺念頭，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。

由于IL－17在保護性免疫和破壞性炎癥中的雙重作用，另一種更具針對性的方法可能是利用宿主的天然免疫調(diào)節(jié)機制，選擇性抑制IL－17對自身抗原或特定病變組織的反應。選擇性誘導Treg細胞或用體外擴增的Treg細胞進行細胞治療已經(jīng)在動物模型中得到了證明，盡管尚未在人類臨床試驗中取得重大成功，但它們可能為治療人類自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。

參考文獻：

1．IL－17 and IL－17－producing cells inprotection versus pathology． Nat Rev Immunol．2022 Jul 5 ： 1–17．

       原文標題 : 聊一聊自免靶點：IL-17和Th17細胞