RNA 與 tau 蛋白接觸會(huì)刺激大腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這是阿爾茨海默病和其他疾病的明確標(biāo)志。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

2023年2月6日消息

在科學(xué)界，有時(shí)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是在瞬間完成且不費(fèi)吹灰之力。有時(shí)需要數(shù)年或數(shù)十年才能顯現(xiàn)出來(lái)。Brian Kraemer 的研究團(tuán)隊(duì)和他們最近對(duì) tau 蛋白及其對(duì)失智疾病的影響的研究就屬于前一種。

一篇在線(xiàn)發(fā)表在《大腦》（Brain）雜志上的論文［1］，確定了 tau 蛋白與 RNA 的相互作用是阿爾茨海默病和其他失智癥發(fā)展的關(guān)鍵階段，RNA 是我們所有細(xì)胞器的藍(lán)圖分子。Kraemer 和他在美國(guó)退伍軍人事務(wù)部（U．S． Department of Veterans Affairs）和西雅圖華盛頓大學(xué)（University of Washington）醫(yī)學(xué)系的同事報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。

研究于2023年2月3日發(fā)表在《Brain》（最新影響因子：15．255）雜志上

事實(shí)證明，在 20 世紀(jì) 70 年代首次發(fā)表的一項(xiàng)研究［2］發(fā)現(xiàn)中，證據(jù)就隱藏在眾目睽睽之下。

“這給了我們幾年前就應(yīng)該有的拼圖，” Kraemer 說(shuō)，“我們必須更多地關(guān)注 tau 蛋白�！�

Tau 蛋白有一個(gè)有用的功能，它作為微管的結(jié)合劑，在細(xì)胞中起著許多關(guān)鍵作用�？茖W(xué)家們?cè)?strong>早期 tau 蛋白研究中專(zhuān)注地探索了這種作用，取得了很大的效果，特別是在化療領(lǐng)域。

“ RNA 是一種更難研究的分子，它遠(yuǎn)不像微管那樣被廣泛研究，” Kraemer 說(shuō)，“微管參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的移動(dòng)。Tau 蛋白對(duì)于穩(wěn)定微管很重要這就是它最初被發(fā)現(xiàn)的原因。但在第二篇關(guān)于 tau 蛋白的論文中，他們注意到它與 RNA 相互作用。而在過(guò)去 45 年里，該領(lǐng)域基本上忽略了這一觀(guān)察結(jié)果。”

當(dāng) Kraemer 的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始研究 tau 蛋白時(shí)，其與 RNA 的相互作用反復(fù)出現(xiàn)在他們的結(jié)果中。核酸的持續(xù)存在使他提出了一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題：tau 蛋白更喜歡與 RNA 結(jié)合還是與微管結(jié)合？然后，他的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種測(cè)試，使用單克隆抗體來(lái)比較 tau 蛋白對(duì)每種蛋白的親和力，并發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室條件下，tau 蛋白更傾向于與 RNA 結(jié)合。

抗體染色實(shí)驗(yàn)顯示tau－RNA復(fù)合物被染成綠色。tau－RNA復(fù)合物染色非常類(lèi)似于神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這是大多數(shù)失智癥的標(biāo)志

通常這不是問(wèn)題，因?yàn)?tau 蛋白沒(méi)有機(jī)會(huì)與 RNA 相互作用。但當(dāng)它發(fā)生時(shí)，它會(huì)造成神經(jīng)病變，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這被認(rèn)為是最常見(jiàn)的失智類(lèi)型的關(guān)鍵因素。

Kraemer 推測(cè)：“這可能是疾病過(guò)程的早期階段：Tau 蛋白從微管中分離出來(lái)，進(jìn)入 RNA 中，導(dǎo)致疾病過(guò)程開(kāi)始展開(kāi)�！痹诎�爾茨海默病中，RNA 變得部分無(wú)被膜并進(jìn)一步暴露于 tau 蛋白，并且一旦開(kāi)始，它就成為一種自我強(qiáng)化的有毒聚集循環(huán)。

涉及 tau 蛋白的神經(jīng)退行性疾病包括一長(zhǎng)串無(wú)法治愈的疾病。在一些病例中，異常的 tau 蛋白似乎是主要原因。這些被稱(chēng)為單純 tau 蛋白病，包括額顳葉變性、進(jìn)行性核上性麻痹和皮克病。

阿爾茨海默病被稱(chēng)為混合性 tau 蛋白病，因?yàn)榱硪环N蛋白質(zhì)，β－淀粉樣蛋白也發(fā)揮了作用。曾被認(rèn)為有希望的針對(duì) β－淀粉樣蛋白治療方法，在最近的頭條新聞中報(bào)道了各種各樣的試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)一種藥物并不能像人們希望的那樣抑制這種疾病。

Kraemer 認(rèn)為，這意味著是時(shí)候向 tau 尋求早就該得到的答案了。

“用針對(duì) β－淀粉樣蛋白治療阿爾茨海默病，我們解決了一半的疾病，但沒(méi)有解決另一半，”他說(shuō)，“如果你只針對(duì)其中一個(gè)，而不是另一個(gè)，這可能就是治療效果不佳的原因。我不知道這是否會(huì)成為一種治療上可行的策略，但這肯定是一個(gè)想法，其中一個(gè)想法必須成功，我們才能在阿爾茨海默病方面取得進(jìn)展。”

創(chuàng)立于1861年的華盛頓大學(xué)（西雅圖）

參考文獻(xiàn)

Source：University of Washington

Overlooked tau－RNA interaction plays key role in dementia

References：

［1］．Pamela J McMillan， Sarah J Benbow， Rikki Uhrich， Aleen Saxton， Misa Baum， Timothy Strovas， Jeanna M Wheeler， Jeremy Baker， Nicole F Liachko， C Dirk Keene， Caitlin S Latimer， Brian C Kraemer， Tau－RNA complexes inhibit microtubule polymerization and drive disease－relevant conformation change， Brain， 2023；， awad032， https：／／doi．org／10．1093／brain／awad032

［2］．Bryan JB， Nagle BW， Doenges KH． Inhibitionof tubulin assembly by RNA and other polyanions： evidence for a requiredprotein． Proc Natl Acad Sci U S A． 1975 Sep；72（9）：3570－4． doi：10．1073／pnas．72．9．3570． PMID： 1059144； PMCID： PMC433037．

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       原文標(biāo)題 : 被忽視的tau-RNA相互作用可能在失智癥中起關(guān)鍵作用