過(guò)去幾年間，腫瘤領(lǐng)域經(jīng)歷了一場(chǎng)局部繁榮。

在新靶點(diǎn)、新技術(shù)的帶領(lǐng)下，藥企在晚期癌癥治療領(lǐng)域屯集重兵。在一個(gè)晚期癌癥適應(yīng)癥上，數(shù)十種產(chǎn)品互相較量，都不是什么稀罕事兒。

但同期的早期癌癥治療，仍然是一片“原始森林”。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的30個(gè)腫瘤藥物中，只有2個(gè)是用于輔助和新輔助治療。

冷熱差距的背后是因?yàn)�，早期癌癥治療藥物研發(fā)太難。相比于用藥急迫的晚期腫瘤患者，早期腫瘤患者的治療情況更為復(fù)雜，對(duì)治療模式、治療時(shí)機(jī)都有更多要求，意味著存在更大的挑戰(zhàn)。正因此，長(zhǎng)期以來(lái)，該類(lèi)患者的可選治療手段依然有限。

不過(guò)，時(shí)移事易。如今，在晚期癌癥治療藥物內(nèi)卷、低垂果實(shí)被摘完的情況下，早期癌癥治療領(lǐng)域，“拓荒者”日漸增多。

大挑戰(zhàn)與大機(jī)遇總是交織而行。無(wú)論主動(dòng)或被動(dòng)，這批“拓荒者”必將會(huì)改變?cè)缙诎┌Y治療的范式，患者和藥企的命運(yùn)也會(huì)隨之改變。

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困難重重的研發(fā)領(lǐng)域

一直以來(lái)，輔助/新輔助治療是提升患者生存預(yù)后的有效手段。

所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對(duì)患者進(jìn)行治療。該目的在于兩點(diǎn)，一是縮小腫瘤侵犯范圍，最終具有更好的切除效果；二是減小腫瘤大小，使得原本不適合切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐��?/p>

而輔助治療則是在手術(shù)后，對(duì)患者進(jìn)行治療清除潛在的微小腫瘤細(xì)胞。手術(shù)治療終究無(wú)法清除殘余的微小癌細(xì)胞，這或許會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)�，預(yù)后治療極為關(guān)鍵。

輔助/新輔助概念并不新穎，只是有效手段有限。這一點(diǎn)，通過(guò)藥物臨床數(shù)量就能窺探一般。

《Cancer discovery》上的一項(xiàng)臨床研究顯示，1973年至2011年期間的進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，大部分的臨床試驗(yàn)都致力于在晚期癌癥領(lǐng)域投入更多的藥物研究，有29602項(xiàng)試驗(yàn)研究了治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物，而在只有6083項(xiàng)試驗(yàn)研究了局部疾病的藥物，523項(xiàng)試驗(yàn)測(cè)試了預(yù)防性干預(yù)措施。

為什么會(huì)出現(xiàn)這種兩極分化的情況？因?yàn)樘�難了，早期癌癥治療藥物研發(fā)難度太大。雖然都是癌癥，但早期癌癥的治療和晚期癌癥的治療，不可同日而語(yǔ)。

如上圖所示，早期腫瘤患者的治療挑戰(zhàn)，從療效跟蹤開(kāi)始，就提出了更高的要求。就拿療效跟蹤來(lái)說(shuō)，針對(duì)早期癌癥的藥物研發(fā)所需付出的時(shí)間成本顯著提高。

因?yàn)樵缙诎┌Y患者預(yù)后更好，所以藥物想要在早期癌癥患者中展示出效果需要更長(zhǎng)的時(shí)間。拿前列腺癌來(lái)說(shuō)，針對(duì)晚期前列腺癌，臨床試驗(yàn)中跟蹤患者存活中位數(shù)為12.8個(gè)月，而在早期前列腺癌中，跟蹤患者存活時(shí)間的中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)9.1年。

要知道，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，時(shí)間就是金錢(qián)。尤其是，藥物的專(zhuān)利是在發(fā)現(xiàn)時(shí)就需要提交的，因此對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)發(fā)的新藥來(lái)說(shuō)，專(zhuān)利獨(dú)占期會(huì)大大縮短。

與此同時(shí)，對(duì)治療時(shí)機(jī)、治療模式、治療手段等諸多問(wèn)題，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，都是極為重要的考量因素，可謂挑戰(zhàn)重重。

相比之下，晚期癌癥腫瘤用藥的研發(fā)，挑戰(zhàn)要稍微小一些。

而晚期癌癥患者，往往可用的治療方式已經(jīng)不多，在這種情況下，一款藥物哪怕只能為患者延長(zhǎng)幾個(gè)月的生存期，并且還帶有一些毒副作用，也能被忍受。

也正因此，在此前的腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中，出現(xiàn)了兩極分化的情形。

/ 02 /

更大的創(chuàng)新市場(chǎng)

但早期腫瘤治療領(lǐng)域，注定是更大的市場(chǎng)。這一點(diǎn)，通過(guò)患者群體規(guī)模數(shù)量分布就能窺探一般。

輔助/新輔助治療的目標(biāo)群體主要是2/3期腫瘤患者。不管是美國(guó)還是中國(guó)，新確診的患者，2/3期腫瘤患者比例占絕大多數(shù)。

比如，根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥登記中心的統(tǒng)計(jì)研究數(shù)據(jù)，我國(guó)主要的五大癌癥，包括肺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌及女性乳腺癌，56.5%的患者確診時(shí)處于2/3期。

在這一背景之下，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始挑戰(zhàn)早期癌癥的治療。PD-1抑制劑的嘗試就已經(jīng)極為廣泛。目前，K藥的核心增量市場(chǎng)，便是輔助/新輔助市場(chǎng)。

百時(shí)美施貴寶、阿斯利康等藥企也是紛紛瞄準(zhǔn)轉(zhuǎn)向早期癌癥市場(chǎng)，以尋找更大的利基市場(chǎng)。

很早之前，阿斯利康副總裁 Baselga 表示“需要將資源用于可以治愈更多人的地方，即早期癌癥領(lǐng)域”。

阿斯利康對(duì)早期癌癥的布局，也收獲了成功。3月9日，阿斯利康的PD-L1抑制劑 Imfinzi，在早期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中取得了勝利。

對(duì)癌癥領(lǐng)域虎視眈眈的不僅僅有免疫療法，小分子藥物也在努力拓展著自己的能力圈。

比如，諾華的CDK4/6抑制劑。3月27日，諾華宣布，CDK4/6抑制劑Ribociclib在早期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠顯著降低患者乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

要知道，這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)是迄今為止涉及患者群體最廣泛的CDK4/6抑制劑試驗(yàn)，覆蓋乳腺癌患者群體的90%以上，與之相對(duì)應(yīng)的是巨大的想象空間。因此，消息公布當(dāng)天，諾華股價(jià)大漲8%，市值增加140億美元。

諾華的成功，再一次向我們揭示了早期癌癥治療領(lǐng)域所蘊(yùn)藏的巨大潛力。

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革命尚未成功

沒(méi)有一家藥企，可以一直在躲在舒適區(qū)。

尤其是在晚期腫瘤領(lǐng)域低垂的果實(shí)都被摘完的情況下，藥企的選擇并不多，要么在擁擠的晚期癌癥領(lǐng)域卷生卷死，要么向難度更高、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手更少的早期癌癥領(lǐng)域進(jìn)發(fā)。

監(jiān)管也在推動(dòng)更多藥企往無(wú)人區(qū)進(jìn)發(fā)。2022年9月11日，F(xiàn)DA出臺(tái)了一項(xiàng)“Project FrontRunner”計(jì)劃，旨在鼓勵(lì)藥企開(kāi)發(fā)一些針對(duì)癌癥早期的藥物。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，面對(duì)內(nèi)卷的晚期癌癥治療藥物，藥企也在積極求變，主動(dòng)進(jìn)軍早期癌癥治療領(lǐng)域。

當(dāng)前，對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD-（L）1來(lái)說(shuō)，輔助/新輔助治療領(lǐng)域的戰(zhàn)役早已打響，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等企業(yè)均已入局。

與此同時(shí)，在更多療法領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企也在往早期腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)軍。

比如榮昌生物。3月15日，榮昌生物ADC藥物RC48獲批兩項(xiàng)乳腺癌新適應(yīng)癥，分別是聯(lián)合特瑞普利單抗或來(lái)曲唑新輔助治療HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)乳腺癌，與帕妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

再比如，恒瑞醫(yī)藥的馬來(lái)酸吡咯替尼片，與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療，也已經(jīng)獲批臨床。

不過(guò)，革命尚未成功，同志仍需努力，上文所述癌癥早期治療藥物的研發(fā)中的困難也是真實(shí)存在的。

人類(lèi)與癌癥的這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)上千年之久。在與癌癥的抗?fàn)幹�，有我們的掙扎，也有我們的成功和失敗。但只要仍然有藥企敢于進(jìn)入這一領(lǐng)域，并進(jìn)行不斷地探索，那么早期癌癥治療也終將被攻克。

就如FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur所說(shuō)“推動(dòng)癌癥的早期治療范式轉(zhuǎn)變，將是一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗，但是如果不提出來(lái)，它就不會(huì)完成。”

       原文標(biāo)題 : 走，向早期癌癥治療領(lǐng)域進(jìn)軍！