腦脊液中發(fā)現(xiàn)的新型標志物也可加速阿爾茨海默病藥物的研發(fā)。

華盛頓大學醫(yī)學院

7月13日消息

 兩種病理驅(qū)動阿爾茨海默病的進展。早期，β-淀粉樣蛋白斑塊是罪魁禍首，但隨著認知癥狀出現(xiàn)，tau 蛋白纏結取代了它，成為驅(qū)動力，認知能力穩(wěn)步下降。追蹤個體患者的病程一直具有挑戰(zhàn)性，因為沒有簡單的方法來測量大腦中的 tau 蛋白纏結。

但現(xiàn)在，圣路易斯的華盛頓大學醫(yī)學院（Washington University School of Medicine，WUSM）和瑞典隆德大學（Lund University）的研究人員已經(jīng)確定了一種 tau 蛋白，可以作為跟蹤阿爾茨海默病進展的標志物。阿爾茨海默病藥物開發(fā)人員還可以使用該標志物來評估基于 tau 蛋白的試驗性藥物（阿爾茨海默病藥物開發(fā)的下一個前沿）是否能有效治療這種疾病。從理論上講，這類藥物將使疾病后期的患者受益，此時 tau 蛋白纏結起著至關重要的作用。

通過對瑞典和美國 667 名不同階段的阿爾茨海默病患者的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，在腦脊液中，一種特殊形式的 tau 蛋白，被稱為微管結合區(qū) (MTBR)-tau243 的水平與大腦中具有破壞性的 tau 蛋白纏結的數(shù)量和認知能力下降的程度相關。

近日發(fā)表在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上的研究結果是朝著更好地診斷和阿爾茨海默病分期邁出的重要一步。基于 MTBR-tau243 的檢測可以提供一種相對簡單和廉價的方法來確定和監(jiān)測臨床試驗的參與者，并評估實驗性療法（包括基于 tau 蛋白的藥物）是否可以改變疾病進程，從而加快藥物開發(fā)。

研究于2023年7月13日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

“這一發(fā)現(xiàn)提供了生物標志物來具體跟蹤 tau 蛋白纏結的進展，這是預測失智和認知的主要病理學改變，這是到目前為止還沒有實現(xiàn)的目標，”共同資深作者、醫(yī)學博士 Randall J. Bateman 說，他是華盛頓大學 Charles F 和 Joanne Knight 神經(jīng)病學杰出教授，“這些發(fā)現(xiàn)將有助于加速針對有阿爾茨海默病癥狀患者的藥物開發(fā)。我們還致力于開發(fā)這些生物標志物，作為臨床測試，對個體患者進行分期，并改善患者護理。”

測量大腦中 tau 蛋白纏結的金標準是 tau-PET 腦部掃描，其成本高達數(shù)千美元，需要昂貴的設備和大多數(shù)醫(yī)院無法提供的專業(yè)技術，這使得這種掃描對于患者護理不切實際，而對于研究來說成本高昂。

2020 年，Bateman 和神經(jīng)病學研究副教授、這篇新論文的共同第一作者 Kanta Horie 博士發(fā)表在《大腦》（Brain）上的研究表明，腦脊液中的 MTBR-tau243 水平反映了大腦中 tau 蛋白纏結的數(shù)量。在這項新研究中，Bateman 和 Horie 與隆德大學的 Oskar Hansson（神經(jīng)病學教授和研究的共同資深作者）和 Gemma Salvadó（博士后研究人員和共同第一作者）合作，將分析擴展到更多人，并將 MTBR-tau243 與其他 tau 蛋白生物標志物進行比較。

研究人員通過瑞典南部的生物標志物早期和可靠地識別神經(jīng)退行性疾病（BioFINDER）-2（448人）研究和圣路易斯的奈特阿爾茨海默病研究中心（219人）分析了自愿參加阿爾茨海默病研究的人的數(shù)據(jù)。參與者的平均年齡為 71 歲，其中包括健康人以及處于疾病各個階段的人，從大腦中有一些淀粉樣蛋白但沒有認知癥狀的人，到大腦中有大量淀粉樣蛋白和 tau 蛋白并被診斷為失智癥的人。研究人員將認知功能與腦脊液中各種形式的 tau 蛋白水平，以及通過淀粉樣蛋白和 tau 蛋白 PET 掃描測量的大腦中淀粉樣蛋白和 tau 蛋白水平進行了比較。

腦脊液中 MTBR-tau243 水平與腦 tau 蛋白纏結水平和認知功能強相關。隨著 MTBR-tau243 水平的上升，大腦中的 tau 蛋白水平也上升，認知測試得分下降。相比之下，腦脊液中另一種形式的 tau 蛋白水平（磷酸化 tau 蛋白）主要與腦淀粉樣蛋白水平相關，而與腦 tau 蛋白水平或認知功能無關。

Hansson 說：“為了準確診斷有認知癥狀的患者的阿爾茨海默病，我們需要基于 β-淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結病理的生物標志物證據(jù)。有了這一新的生物標志物，代表 tau 蛋白的病理，我們可以使用單一的腦脊液樣本進行檢測。這有可能在全球范圍內(nèi)明顯改善阿爾茨海默病的診斷和預后檢查。我們希望很快就能通過簡單的血液測試做到這一點。”

通過結合腦脊液中兩種形式的 tau 蛋白（磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243），研究人員能夠預測認知功能，幾乎與使用 tau-PET 一樣好。

“腦脊液中磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243 的結合不僅揭示了一個人是否患有阿爾茨海默病，而且確定了疾病的階段——從癥狀前疾病到全面失智癥，”  Horie 說。

Kanta Horie 博士

通過對腦脊液進行重復采樣，研究人員可以跟蹤疾病的進展，并確定干預措施（如實驗性抗 tau 蛋白療法）對疾病軌跡的影響。

“在阿爾茨海默病的晚期階段，抗淀粉樣蛋白療法的有效性可能會減弱，因為淀粉樣蛋白不再是驅(qū)動疾病的主要因素，” Horie 說，“但這就是 tau 蛋白變得重要的時候。通過阻止 tau 蛋白的病理，我們可能能夠阻止進一步的認知能力下降，包括記憶喪失。通過將個體維持在輕度認知障礙（MCI）水平，防止認知進一步下降，可以幫助人們保持良好的生活質(zhì)量。這就是我們努力的方向。”

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學醫(yī)學院

創(chuàng)立于1666年的瑞典隆德大學

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Tau-based biomarker tracks Alzheimer’s progression

Reference：

Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

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       原文標題 : 基于tau蛋白的生物標志物追蹤阿爾茨海默病的進展