家族遺傳的疾病通常有遺傳原因。有些是基因突變，如果遺傳的話會直接導(dǎo)致疾病。還有一些是影響身體的風(fēng)險基因，會增加人們患病的幾率。在阿爾茨海默病中，三個特定基因中的任何一個的基因突變都會導(dǎo)致疾病，而其他風(fēng)險基因會增加或減少患阿爾茨海默病的風(fēng)險。

《對話》

9月15日消息

一些基因突變或變異與其他基因改變相互作用，導(dǎo)致阿爾茨海默病。在某些情況下，基因改變可以與導(dǎo)致阿爾茨海默病的基因變異相互作用，而這種作用被證明是有益的，它們實際上抑制了其他突變通常會導(dǎo)致的病理性大腦變化。這些保護性基因變異可以顯著減緩或防止認(rèn)知能力下降。在最近的兩個關(guān)于家族性阿爾茨海默病的病例報告中，突變將阿爾茨海默病的癥狀推遲了幾十年。

我是一名神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)科學(xué)家，我的職業(yè)生涯一直在實驗室和診所研究阿爾茨海默病和失智癥。確定基因如何影響大腦化學(xué)對于理解阿爾茨海默病的進展和設(shè)計干預(yù)措施以預(yù)防或延緩認(rèn)知能力下降至關(guān)重要。

本文作者Steven DeKosky是佛羅里達大學(xué)神經(jīng)病學(xué)及神經(jīng)科學(xué)教授

淀粉樣蛋白假說（The amyloid hypothesis）

在20世紀(jì)90年代初，科學(xué)家們提出了淀粉樣蛋白假說來解釋阿爾茨海默病的發(fā)展過程。在阿爾茨海默病患者的大腦中檢測到的第一個神經(jīng)病理變化是淀粉樣斑塊的形成，一種被稱為β-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)塊。阿爾茨海默病患者大腦中的其他變化，如另一種被稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的異常蛋白質(zhì)的積累，被認(rèn)為是在疾病的后期發(fā)展起來的。

β-淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)前15年就開始在大腦中積累。癥狀與大腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)，纏結(jié)越多，認(rèn)知能力越差。研究人員試圖確定預(yù)防或清除大腦中的β-淀粉樣斑塊是否是一種有效的治療方法。

想象一下，20世紀(jì)90年代，當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)三種不同的基因?qū)е录易逍园�爾茨海默病時，科學(xué)界的興奮之情——這三種基因都與β-淀粉樣蛋白有關(guān)。

首先是淀粉樣前體蛋白基因（APP）。該基因引導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生淀粉樣前體蛋白，后者會分解成更小的片段，包括在大腦中形成斑塊的β-淀粉樣蛋白。

第二個基因被稱為早老素1 (PSEN-1)，它是將前體蛋白切割成β-淀粉樣蛋白所需的蛋白質(zhì)。

第三種基因是早老素2 (PSEN-2)，與PSEN-1密切相關(guān)，但只在少數(shù)家族性阿爾茨海默病家族中發(fā)現(xiàn)。

這些發(fā)現(xiàn)為淀粉樣蛋白假說對該病的解釋提供了有力支持。然而，在過去幾十年中，淀粉樣蛋白假說的不確定性和反對意見不斷出現(xiàn)。這在一定程度上與認(rèn)識到其他幾個過程（神經(jīng)原纖維纏結(jié)、炎癥和免疫系統(tǒng)激活）也與阿爾茨海默病中的神經(jīng)變性有關(guān)。

在許多試圖阻斷淀粉樣蛋白作用或?qū)⑵鋸拇竽X中移除的臨床試驗均未成功后，這一假說也遭到了重大的反對。在某些情況下，治療有顯著的副作用。一些研究人員對這一假說提出了強有力的辯護。但在基于淀粉樣蛋白假說的臨床試驗顯示明確結(jié)果之前，不確定性仍然存在。

具有治療意義的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

絕大多數(shù)（超過90%）阿爾茨海默病發(fā)生在老年，患病率從65歲及以上逐漸增加。這類病例大多是散發(fā)的，沒有明確的阿爾茨海默病家族史。

然而，有三種已知的導(dǎo)致這種疾病遺傳的基因突變之一的家庭相對較少。在家族性阿爾茨海默病中，每一代人中有50%的人會繼承突變基因，并更早發(fā)病，通常在30多歲到50歲出頭發(fā)病。

在2019年和2023年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在有家族性阿爾茨海默病突變的人中，至少有另外兩個基因發(fā)生了顯著延遲疾病癥狀出現(xiàn)的變化。這些突變基因是在哥倫比亞一個非常大的家族中發(fā)現(xiàn)的，該家族的成員往往在40多歲時出現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀。

攜帶PSEN-1基因突變的家族女性直到70多歲時才出現(xiàn)認(rèn)知癥狀。一項基因分析顯示，她的一種編碼載脂蛋白E （ApoE）的基因變體發(fā)生了額外的突變。研究人員認(rèn)為，這種被稱為克賴斯特徹奇（Christchurch）變異株的突變，以第一次發(fā)現(xiàn)這種突變的新西蘭城市命名，是干擾和減緩她的疾病的原因。

重要的是，她的大腦有大量淀粉樣斑塊，但很少有神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這表明兩者之間的聯(lián)系被打破了，抑制神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量也減緩了認(rèn)知能力的喪失。

2023年5月，研究人員報告說，同一個大家族的兩名兄弟姐妹直到60多歲或70多歲時才出現(xiàn)記憶問題，并被發(fā)現(xiàn)在編碼一種名為reelin的蛋白質(zhì)的基因中攜帶了一種突變。對小鼠的研究表明，reelin對腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積具有保護作用。在這些患者的大腦中，與患克賴斯特徹奇變異的患者一樣，有廣泛的淀粉樣斑塊，但很少有神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這一觀察證實，纏結(jié)是導(dǎo)致認(rèn)知喪失的原因，有幾種方法可以“斷開”淀粉樣蛋白和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累。

找到可以模擬克賴斯特徹奇變異或reelin突變的保護作用的藥物，可能有助于延緩所有患者的阿爾茨海默病癥狀。由于絕大多數(shù)非家族性阿爾茨海默病在70歲或75歲之后出現(xiàn)，因此阿爾茨海默病首發(fā)癥狀的出現(xiàn)延遲10年可能會對降低該病的患病率產(chǎn)生巨大影響。

這些發(fā)現(xiàn)表明，阿爾茨海默病可以被減緩，并有望在某一天產(chǎn)生更多的新療法，不僅可以治療這種疾病，而且可以預(yù)防它。

開始或停止

盡管有20多年的質(zhì)疑和治療失敗，但在過去幾年中，三種不同的治療（阿杜卡努單抗、lecanemab和donanemab）取得了積極結(jié)果，它們在一定程度上消除了淀粉樣斑塊，減緩了認(rèn)知功能的喪失。雖然目前仍在討論減少多少速度具有臨床意義，但這些成功為淀粉樣蛋白假說提供了支持。他們還建議需要其他策略來進行最佳治療。

美國FDA于2021年批準(zhǔn)了阿爾茨海默病的第一種抗體治療藥物阿杜卡努單抗（aducanumab），該藥物以Aduhelm品牌銷售，當(dāng)時存在爭議。在兩項測試其安全性和有效性的臨床試驗中，只有一項獲得了陽性結(jié)果。FDA通過加速審批程序在該單項研究的基礎(chǔ)上批準(zhǔn)了該藥物，在這一過程中，滿足臨床需求的治療可獲得加速審批。

第二種抗體lecanemab（以Leqembi的名義出售）于2023年1月通過相同的加速審批途徑獲得批準(zhǔn)。該法案于2023年7月獲得全面批準(zhǔn)。

第三種抗體donanemab成功完成了3期臨床試驗，目前正在等待更多安全性數(shù)據(jù)。當(dāng)提交給FDA時，該機構(gòu)將考慮批準(zhǔn)該藥物。

創(chuàng)立于1853年的佛羅里達大學(xué)

參考文獻

Source：The Conversation

Alzheimer's disease is partly genetic—studying the genes that delay decline in some may lead to treatments for all

Reference：

https://theconversation.com/alzheimers-disease-is-partly-genetic-studying-the-genes-that-delay-decline-in-some-may-lead-to-treatments-for-all-205914

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病在一定程度上是遺傳的——研究延緩某些人衰老的基因可能會找到治療所有人的方法