多數(shù)阿爾茨海默病的根本病因仍是未解之謎。近日，研究者揭示了這一謎題的新線索。

佛羅里達(dá)大學(xué)

2月12日

佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida，UF）神經(jīng)遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新型基因突變及伴隨的腦內(nèi)毒性蛋白堆積，這類堆積不同于長(zhǎng)期受關(guān)注的 β-淀粉樣蛋白或 tau 蛋白。研究團(tuán)隊(duì)在 80 例阿爾茨海默病患者尸檢腦組織樣本中，意外發(fā)現(xiàn) 45 例存在由甘氨酸和精氨酸長(zhǎng)鏈（polyGR）構(gòu)成的毒性蛋白堆積。相關(guān)成果近日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences ，PNAS）上。

研究于2025年2月12日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：9.4）雜志上

該研究資深作者、佛羅里達(dá)大學(xué)神經(jīng)遺傳學(xué)中心主任 Laura Ranum 表示：“盡管多數(shù)研究聚焦于 β-淀粉樣蛋白與 tau 蛋白的堆積，但我們?cè)诎�爾茨海默病患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多聚甘氨酸-精氨酸蛋白（polyGR）具有完全不同的病理特征。”

為追溯致病“元兇”，研究者開發(fā)了一種高通量基因組篩查技術(shù)，可從患者全基因組中快速捕獲一段名為 GGGAGA 的 DNA 重復(fù)序列，該序列可生成毒性 polyGR 蛋白。研究表明，攜帶 CASP8 基因中這一重復(fù)序列特定變異的個(gè)體，罹患晚發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加 2.2 倍。

阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)變異CASP8-GGGAGA-AD-R1（一種DNA重復(fù)擴(kuò)增突變）可顯著升高細(xì)胞內(nèi)RNA水平及含多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）的RAN蛋白聚集體水平

該研究第一作者、佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系及神經(jīng)遺傳學(xué)中心助理教授 Lien Nguyen 指出：“此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示，尚未被識(shí)別的其他基因突變可能同樣參與阿爾茨海默病的發(fā)生。我們開發(fā)的重復(fù)擴(kuò)增突變分離方法，為發(fā)現(xiàn)其他產(chǎn)生類似毒性蛋白的遺傳元兇提供了新路徑。”

基于此發(fā)現(xiàn)，未來或可開發(fā)新型生物標(biāo)志物，推動(dòng)更精準(zhǔn)的阿爾茨海默病診斷，并催生以清除此類毒性蛋白為靶點(diǎn)的新型療法。

Nguyen 強(qiáng)調(diào)：“超半數(shù)患者腦內(nèi)存在此類毒性蛋白堆積，我們認(rèn)為這代表了一種新的、高發(fā)的阿爾茨海默病病理亞型，并為該領(lǐng)域研究開辟了全新方向。”

研究團(tuán)隊(duì)還提出，需進(jìn)一步驗(yàn)證“基因突變與壓力因素協(xié)同作用加劇阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)”的假說。

阿爾茨海默病（AD）患者尸檢腦組織中存在多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）聚集體堆積

Ranum （其研究專長(zhǎng)為重復(fù)擴(kuò)增突變與神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)）補(bǔ)充道：”過去 15 年的研究表明，壓力可促進(jìn)此類蛋白的生成。探索壓力作為阿爾茨海默病及重復(fù)擴(kuò)增突變相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素，將是未來重點(diǎn)研究方向。”

本研究由 Nguyen 與 Ranum 牽頭組建跨機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)，成員來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、明尼蘇達(dá)大學(xué)（University of Minnesota）、麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）、華盛頓大學(xué)（University of Washington）、約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）及賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）。研究數(shù)據(jù)依托佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida）神經(jīng)醫(yī)學(xué)人腦組織庫（Neuromedicine Human Brain and Tissue Bank）、美國阿爾茨海默病及相關(guān)失智癥國家中央資源庫（National Centralized Repository for Alzheimer’s Disease and Related Dementias）、麻省總醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病研究所（Institute of Neurodegenerative Disease）共同提供。

創(chuàng)立于1853年的佛羅里達(dá)大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Florida

UF researchers identify new genetic mutation linked to Alzheimer’s risk

Reference：

L. Nguyen,R. Ajredini,S. Guo,L.E.L. Romano,R.F. Tomas,L.R. Bell,P.T. Ranum,T. Zu,M. Bañez Coronel,C.P. Kelley,J. Redding-Ochoa,E. Nizamis,A. Melloni,T.R. Connors,A. Gaona,K. Thangaraju,O. Pletnikova,H.B. Clark,B.L. Davidson,[...]& L.P.W. Ranum,  CASP8 intronic expansion identified by poly-glycine-arginine pathology increases Alzheimer’s disease risk, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (7) e2416885122, https://doi.org/10.1073/pnas.2416885122 (2025).

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       原文標(biāo)題 : 意外基因突變或致阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)翻倍