在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強身體抗氧化反應的新方法，這對于保護細胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關的氧化應激至關重要。

西北大學國際納米技術研究所

2月16日消息

由西北大學（Northwestern University，NU）和威斯康星大學麥迪遜分校（University of Wisconsin–Madison，UM-Madison）領導的研究人員介紹了一種開創(chuàng)性的方法，旨在對抗神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥（ALS）。

在這項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強身體抗氧化反應的新方法，這對于保護細胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關的氧化應激至關重要。研究結果近日發(fā)表在《先進材料》（Advanced Materials）雜志上。

研究于2024年2月16日發(fā)表在《Advanced Materials》（最新影響因子：29.4）雜志上

     Nathan Gianneschi 是西北大學溫伯格藝術與科學學院（Weinberg College of Arts and Sciences）的 Jacob & Rosaline Cohn 化學教授，也是國際納米技術研究所（International Institute for Nanotechnolog，IIN）的成員，他與威斯康星大學麥迪遜分校藥學院的 Jeffrey A. Johnson 和 Delinda A. Johnson 共同領導了這項研究。

在研究工作中的 Delinda A. Johnson  和 Jeffrey A. Johnson

針對神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默病，其特征是 β-淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結的積累，帕金森病，以多巴胺能神經(jīng)元的喪失和路易小體的存在而廣為人知，肌萎縮性側索硬化癥（ALS），涉及運動神經(jīng)元的退化，這些神經(jīng)退行性疾病都有一個共同的線索，即氧化應激導致疾病病理。

這項研究的重點是破壞 Keap1/Nrf2 蛋白-蛋白相互作用（PPI）， PPI 在人體的抗氧化反應中起作用。通過選擇性抑制 Nrf2 與 Keap1 的相互作用來防止 Nrf2 的降解，該研究有望減輕導致這些衰弱疾病的細胞損傷。

“在過去的二十年里，我們將 Nrf2 作為治療神經(jīng)退行性疾病的主要靶點，這種激活該通路的新方法為開發(fā)改善疾病的療法帶來了巨大的希望，” Jeffrey Johnson 說。

當前治療方法的局限性

研究小組著手解決神經(jīng)退行性疾病治療中最具挑戰(zhàn)性的一個方面：細胞內(nèi) PPI 的精確靶向。傳統(tǒng)的方法，包括小分子抑制劑和基于肽的療法，由于缺乏特異性、穩(wěn)定性和細胞攝取而存在不足。

該研究引入了一種創(chuàng)新的解決方案：蛋白質(zhì)樣聚合物（PLP）是通過降冰片烯基肽單體的開環(huán)復分解聚合（ROMP）合成的高密度刷狀大分子結構。這些球狀的模擬蛋白質(zhì)結構具有生物活性肽側鏈，可以穿透細胞膜，表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性和抗蛋白質(zhì)水解。

這種靶向抑制 Keap1/Nrf2 PPI 的方法是一個重大的飛躍。通過阻止 Keap1 標記 Nrf2 降解，Nrf2 在細胞核中積累，激活抗氧化反應元件（Antioxidant Response Elemen, ARE）并驅(qū)動解毒和抗氧化基因的表達。這一機制有效地增強了細胞的抗氧化反應，為對抗許多神經(jīng)退行性疾病中涉及的氧化應激提供了有效的治療策略。

蛋白質(zhì)是自然界的聚合物，在各個層面上控制著生物過程。這項新研究提出了使用現(xiàn)代精密聚合物制成的人工蛋白質(zhì)，以干預和改變自然過程，為開發(fā)治療方法提供了新的途徑

類蛋白質(zhì)聚合物背后的創(chuàng)新

由 Gianneschi 的團隊開發(fā)的 PLP 可能代表著在阻止或逆轉損害方面的重大突破，為改善治療和結果帶來了希望。

該團隊的研究聚焦于激活對人體抗氧化反應至關重要的過程的挑戰(zhàn)，提供了一種新的解決方案。該團隊提供了一種強大的、選擇性的方法，可以增強細胞保護，并為包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列疾病提供了一種有希望的治療策略。

“通過現(xiàn)代聚合物化學，我們可以開始考慮模擬復雜的蛋白質(zhì)，” Gianneschi 說，“前景在于開發(fā)出一種新的治療方法設計模式。這可能是解決阿爾茨海默病和帕金森病等傳統(tǒng)方法難以解決的疾病的一種方法。”

這種方法不僅代表了靶向轉錄因子和無序蛋白的重大進步，而且還展示了 PLP 技術的多功能性和革命性治療發(fā)展的潛力。該技術在抑制 Keap1/Nrf2 相互作用方面的模塊化和有效性強調(diào)了其作為治療藥物的潛力，同時也作為研究這些過程的生物化學工具。

思想的合作

Gianneschi 的團隊與跨學科專家密切合作，突出了研究的協(xié)作性質(zhì)，說明了將材料科學與細胞生物學結合起來解決復雜醫(yī)學挑戰(zhàn)的豐富潛力。

Jeffrey Johnson 說：“ Gianneschi 教授和他的同事聯(lián)系我們，建議將這種新穎的 PLP 技術用于神經(jīng)退行性疾病，因為我們之前在阿爾茨海默病、帕金森病、ALS 和亨廷頓病的模型中研究了 Nrf2。我們從未聽說過這種激活 Nrf2 的方法，并立即同意發(fā)起這項合作努力，從而產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)并發(fā)表了這篇文章。”

這種伙伴關系強調(diào)了跨學科研究在開發(fā)新的治療方式方面的重要性。

國際納米技術研究所由西北大學于2000年成立。它是美國首家此類研究所，也是世界上首屈一指的納米科學研究中心之一

影響

隨著這項創(chuàng)新技術的發(fā)展，Gianneschi 和他在國際納米技術研究所和威斯康星大學麥迪遜分校約翰遜實驗室的同事們不僅推動了藥物化學領域的發(fā)展，而且還開辟了對抗當今社會面臨的一些最具挑戰(zhàn)性和破壞性的神經(jīng)退行性疾病的新途徑。隨著這項研究的臨床應用，它可能很快為那些患有氧化應激疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的人帶來新的希望。

Gianneschi 說：“通過在單納米尺度上控制材料，我們?yōu)閷�抗比以往更普遍但仍然無法治愈的疾病開辟了新的可能性。這項研究僅僅是個開始。隨著我們繼續(xù)探索和擴大大分子藥物的開發(fā)，我們對這些可能性感到興奮，這些藥物能夠使用我們的 PLP 平臺模擬蛋白質(zhì)的某些方面。”

創(chuàng)立于1851年的美國西北大學

創(chuàng)立于1848年的威斯康星大學麥迪遜分校

“不可成藥”（Undruggable）在醫(yī)學領域，特別是在藥物研發(fā)和蛋白質(zhì)靶向治療中，指的是那些傳統(tǒng)上被認為難以或不可能通過小分子藥物來有效靶向的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)通常由于它們的結構特性、所處的環(huán)境或與其他分子的相互作用而難以成藥。然而，隨著科學技術的進步，特別是生物技術和藥物設計領域的發(fā)展，一些曾經(jīng)被認為是“不可成藥”的蛋白質(zhì)現(xiàn)在可能有了新的靶向策略或治療方法。

參考文獻

Source：Northwestern University

Breakthrough in Targeting ‘Undruggable’ Proteins Promises New Horizon for Neurodegenerative Disease Treatment

Reference：

K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467

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       原文標題 : 靶向“不可成藥”蛋白質(zhì)有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的新方法