前言

信號轉導和轉錄激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌癥中，STAT蛋白，特別是STAT3和STAT5，作為細胞因子、生長因子及其受體和腫瘤細胞中過表達的其他分子轉導信號，同時在轉錄水平和表觀遺傳水平上調節(jié)大量基因的表達。這些基因參與腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進癌細胞干化和耐藥性。

STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和間接調節(jié)癌細胞中的各種代謝相關過程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）產(chǎn)生、線粒體能量生成、線粒體膜完整性調節(jié)、谷氨酰胺代謝、脂質合成和脂質分解代謝。STAT蛋白還調節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的代謝，以誘導免疫抑制和腫瘤細胞侵襲。因此，STAT蛋白的代謝重編程作用對腫瘤生長、抗癌免疫和疾病進展具有深遠影響。STAT蛋白已成為逆轉多種癌癥類型代謝失調的潛在有價值的靶點。

糖酵解和氧化磷酸化

在正常細胞中，ATP和生物合成前體通過糖酵解和氧化代謝途徑產(chǎn)生。以往研究發(fā)現(xiàn)，即使在氧氣存在的情況下，癌細胞也會轉向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應”。癌細胞還可以利用氧化代謝通過線粒體中脂肪酸和氨基酸的氧化產(chǎn)生ATP。STAT蛋白在癌細胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代謝中發(fā)揮重要作用。

STAT3、STAT5和STAT6調節(jié)葡萄糖轉運蛋白和一些酶類，如葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達和活性，它們對癌細胞的葡萄糖代謝至關重要。反過來，PKM2也促進STAT3和STAT5信號傳導，STAT5激活缺氧誘導因子1α（HIF1α），導致癌細胞糖酵解的進一步上調。

磷酸戊糖代謝途徑是糖酵解途徑的一個分支，產(chǎn)生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）將電子從NADPH轉移到氧，從而產(chǎn)生ROS。免疫調節(jié)細胞因子促進雙氧化酶2（DUOX2）的上調，通過STAT1和STAT6信號通路導致ROS和DNA損傷的積累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信號和STAT5，STAT5上調NOX4和NOX5L以產(chǎn)生更多ROS，增加腫瘤細胞的生長和增殖。

除了調節(jié)Warburg效應外，線粒體STAT3還促進氧化磷酸化和線粒體電子運輸鏈（ETC）活性。STAT3與細胞死亡調節(jié)蛋白GRIM19的相互作用可能促進STAT3向線粒體的易位。一旦進入線粒體，STAT3與ETC復合物I和II相互作用，導致ROS水平降低。STAT3的乙酰化也可能通過STAT3與丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）亞基E1（PDC-E1）的相互作用促進線粒體能量調節(jié)。PDC是一種連接糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)的線粒體酶，STAT3與PDC的結合加速丙酮酸進入TCA循環(huán)，并進一步增加癌細胞中ATP的合成。

此外，STAT5還通過增加HIF1α的水平來促進Warburg效應，HIF1α驅動丙酮酸脫氫酶激酶亞型1（PDK1）的產(chǎn)生，從而阻止丙酮酸進入TCA循環(huán)，并將代謝轉移到乳酸產(chǎn)生。此外，磷酸化的STAT5與線粒體中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介導的轉錄，并促進代謝從氧化磷酸化轉變?yōu)橛醒跆墙徒狻?/p>

能量代謝

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化還原反應中的一種輔酶，對能量代謝至關重要。NAD+水平隨著人類年齡的增長而降低，其與癌癥發(fā)病率的增加有關。NAD+水平降低會觸發(fā)IL-6分泌，從而激活STAT3信號，促進致癌轉化和癌細胞干性化。

在一些癌細胞中，線粒體受損，ATP生產(chǎn)受損。為了彌補能量不足，STAT3誘導產(chǎn)生氫化物轉移復合物（HTC），該復合物催化代謝循環(huán)，將氫化物陰離子從NADH轉移到NADP+，從而再生NAD+并供應NADPH。在攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤細胞中，STAT5誘導NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉移酶）的表達，這有助于維持NAD+水平。同時，STAT5誘導的NAMPT將黑色素瘤細胞轉向與靶向治療耐藥相關的侵襲表型。

除了促進NAD+生物發(fā)生外，癌細胞中NAMPT的表達增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，導致程序性細胞死亡配體1（PD-L1）通過STAT1依賴性IFN-γ途徑上調。因此，癌細胞中NAMPT表達的升高和NAD+代謝的上調抑制了CD8+T細胞依賴性細胞毒性。

脂質代謝改變

脂質合成和脂質分解代謝都在腫瘤發(fā)生和治療抵抗中起著至關重要的作用。癌細胞有效地合成脂質并從腫瘤微環(huán)境中輸入脂質，并對脂肪組織分泌的脂肪因子、細胞因子和生長因子做出反應。STAT蛋白不僅增加脂質合成和分解代謝，還增加腫瘤細胞的脂質輸入，STAT蛋白在多個水平上調節(jié)癌癥促進脂質代謝。

STAT3和STAT5上調脂肪酸結合蛋白（FABPs）和CD36（脂質轉運蛋白），導致脂質積聚增加，這支持腫瘤細胞的轉移潛力。HER2介導的STAT3激活轉錄上調脂肪酸合成酶（FASN），這導致從頭脂肪酸合成增加。STAT5還上調對脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBP1）。癌細胞的轉移潛能與磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相關。

腫瘤壞死因子誘導蛋白8樣蛋白3（TIPE3）也通過激活STAT3促進肺癌的發(fā)生，STAT3激活也與磷脂酰膽堿水平升高和三酰甘油水平降低有關。STAT6通過miR-197–叉頭盒蛋白J2（FOXJ2）軸抑制膽固醇合成，從而減少內質網(wǎng)（ER）應激和肺癌進展。

脂肪酸β-氧化（FAO）等脂質分解代謝途徑對于將脂肪酸轉化為腫瘤細胞生長和進展的能量來源是不可或缺的。FAO因其在癌癥進展、化療耐藥性和癌癥干細胞（CSC）維持方面的新作用而備受關注。FAO活性在許多類型的CSC中，以及在化療耐藥和放療耐藥的癌細胞中上調，STAT3介導的FAO限速酶肉堿O-棕櫚酰轉移酶1，肌肉亞型（CPT1-M）的轉錄上調對乳腺癌干細胞和化療耐藥細胞中的FAO上調至關重要。一項研究調查了FAO介導的乳腺癌細胞化療耐藥性的潛在機制，結果表明，F(xiàn)AO通過乙�；�激活STAT3，激活的STAT3轉錄上調ACSL4（長鏈�；鵆oA合成酶4）的表達。這種酶增強磷脂合成，導致線粒體膜中磷脂含量增加，從而提高線粒體完整性。因此，線粒體凋亡途徑變得無效，從而阻止化療誘導的腫瘤細胞凋亡。此外，STAT3還直接調節(jié)LPL（脂蛋白脂酶）的表達，從而促進慢性淋巴細胞白血病細胞的存活。

腫瘤細胞周圍的脂肪組織還分泌脂肪酸、脂肪因子、細胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪組織和腫瘤相關脂肪細胞釋放的IL-6和leptin水平與STAT3的旁分泌激活相關，STAT3驅動乳腺癌轉移、癌細胞干化和化療耐藥性。

谷氨酰胺代謝的調節(jié)

除了代謝葡萄糖和脂質外，癌細胞還表現(xiàn)出對谷氨酰胺代謝的依賴，以促進增殖、存活和侵襲。這種谷氨酰胺依賴型癌細胞經(jīng)歷代謝重編程，通過TCA循環(huán)驅動谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通過轉錄調節(jié)促進谷氨酰胺代謝外，參與谷氨酰胺代謝途徑的多種酶和受體還通過STAT信號的作用促進細胞增殖、細胞周期進展、上皮間質轉化，在癌癥進展中發(fā)揮重要作用。

許多癌細胞（包括非小細胞肺癌、乳腺癌和頭頸癌細胞）高度依賴谷氨酰胺以促進其生長和生存，并表現(xiàn)出谷氨酰胺轉運體的上調。STAT蛋白轉錄調控癌細胞中參與谷氨酰胺代謝的幾種分子：STAT3通過MYC上調ATB（0），ATB（0）介導的谷氨酰胺攝取維持癌細胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多種三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物的高細胞內水平。谷氨酰胺一旦進入腫瘤細胞，就會轉化為谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌癥中被上調。激活的STAT3直接增加編碼谷氨酰胺酶的GLS1的表達。

有趣的是，STAT3還上調了關鍵的ROS清除劑谷胱甘肽，從而保持ROS水平。阻斷STAT3抑制谷胱甘肽的產(chǎn)生，導致ROS介導的腫瘤細胞凋亡。此外，MYC和STAT5上調谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸轉化為谷氨酰胺。這種代謝改變導致核苷酸的產(chǎn)生增加，這與腫瘤細胞的放射治療耐藥性有關。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代謝酶也通過增加STAT3活性或水平促進癌癥進展。

谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶1（GDH1）或各種氨基轉移酶脫氨基為α-酮戊二酸（α-KG），產(chǎn)生L-氨基酸。GDH1活性在結直腸癌及其轉移性病變中升高，這與STAT3介導的上皮間質轉化（EMT）相關。最后，STAT3信號可以通過上調線粒體中的α-KG來控制細胞核中的DNA甲基化，由此產(chǎn)生的DNA甲基化異常提供了對核基因表達的表觀遺傳控制。

腫瘤免疫代謝

越來越多的證據(jù)證明STAT蛋白在調節(jié)腫瘤相關免疫細胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS產(chǎn)生、脂質代謝、FAO和谷氨酰胺解中發(fā)揮重要作用，這些變化也影響抗腫瘤免疫反應。STAT3、STAT5和STAT6介導腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的代謝重編程，這增加了免疫抑制細胞類型的積累，特別是髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），STAT蛋白還重編程腫瘤微環(huán)境中效應T細胞和自然殺傷（NK）細胞的代謝，這些變化以不同方式對其抗腫瘤功能產(chǎn)生積極和消極影響。

STAT蛋白誘導代謝重組，這對MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于產(chǎn)生多種免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1調節(jié)ROS水平，ROS可誘導T細胞凋亡和/或鐵死亡，并抑制T細胞功能。

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因素（GM-CSF）分別激活STAT3和STAT5，以上調長鏈脂肪酸轉運蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。這些FATPs和CD36的上調增強了脂質攝取，這促進了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。

MDSCs中增強的谷氨酰胺裂解對癌癥免疫抑制也很重要。事實上，阻斷MDSC中的谷氨酰胺代謝會下調pSTAT3和pSTAT1，從而減少STAT3調控的下游基因的表達，包括IL-10和IDO1。

盡管STAT蛋白介導的MDSCs和TAMs中ROS、脂質攝取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代謝的上調通常促進免疫抑制，但CD8+T細胞中STAT蛋白同樣介導的代謝變化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通過增強FAO活性來抑制CD8+T細胞效應器功能。然而，IL-9誘導的STAT3活性增加和FAO保護Tc9 T細胞免受ROS誘導的鐵死亡，并增強其抗腫瘤作用。此外，F(xiàn)AO對于記憶T細胞的形成始終是必要的，這在抗腫瘤免疫中很重要。然而，STAT介導的糖酵解上調在T細胞抗腫瘤功能中具有相反的作用。此外，盡管需要更多的研究來解決這些明顯的矛盾，但STAT3介導的NK細胞的Warburg效應可能對NK細胞的抗腫瘤功能至關重要。

小結

代謝的重編程是公認的癌癥進展、治療抵抗和免疫抑制的驅動因素。大量證據(jù)表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在協(xié)調癌細胞代謝的多個方面發(fā)揮著重要作用。

STAT蛋白介導的代謝改變影響癌細胞和多種腫瘤相關免疫細胞。引人注目的是，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞或免疫細胞的相同代謝變化可能對癌癥進展產(chǎn)生類似或相反的影響。例如STAT3在腫瘤微環(huán)境中的阻斷部分通過促進糖酵解的增加而增強了T細胞的擴增和腫瘤的浸潤，但通過STAT3介導的糖酵解增加以及氧化磷酸化的減少，NK細胞的增殖能力及其抗腫瘤作用都大大增加。因此，由于其在通過多種機制促進癌細胞存活、侵襲、治療抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5為靶點的抗癌治療有望產(chǎn)生有益的臨床效果。

參考文獻：

1.STATproteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan3.

       原文標題 : STAT蛋白在癌癥中的作用