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研究員將研究阿爾茨海默病中的蛋白質(zhì)調(diào)控

研究人員將研究大腦基因表達(dá)異常如何促進(jìn)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

《EurekAlert》

12月13日

超過 600 萬美國人患有阿爾茨海默病,這是一種以大腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白(Aβ)積累為特征的失智癥。Aβ 是一種相對較小的蛋白質(zhì),會在大腦中形成有毒斑塊,加劇阿爾茨海默病的危害。另一種蛋白質(zhì)高度磷酸化的 tau 蛋白(pTau)也會積累成有毒的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ 斑塊和 pTau 纏結(jié)共同作用,導(dǎo)致大腦損傷、神經(jīng)炎癥,最終引發(fā)腦死亡。

基因表達(dá)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),與阿爾茨海默病發(fā)展相關(guān)的腦內(nèi) RNA 積累發(fā)生了變化。然而,包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控全譜仍不甚明了。

為了進(jìn)一步揭示阿爾茨海默病中基因表達(dá)的調(diào)控機制,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國家老齡化研究所(NIA)最近向德克薩斯理工大學(xué)健康科學(xué)中心(Texas Tech University Health Sciences Center ,TTUHSC醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院Petar Grozdanov 博士授予了為期兩年、31 萬美元的資助。Grozdanov 是 TTUHSC 細(xì)胞生物學(xué)與生物化學(xué)系的助理教授,他將研究大腦基因表達(dá)異常如何促進(jìn)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

Petar Grozdanov 博士

具體而言,Grozdanov 的研究將聚焦于可變多聚腺苷酸化(Alternative polyadenylation,APA),這是一種在阿爾茨海默病發(fā)展過程中進(jìn)一步調(diào)控大腦蛋白質(zhì)表達(dá)的分子機制。該研究旨在更深入地理解阿爾茨海默病的復(fù)雜性,并推動創(chuàng)新療法的開發(fā)。

Grozdanov 選擇研究對從大腦基因中產(chǎn)生重要蛋白質(zhì)至關(guān)重要的信使 RNA (mRNA)加工過程的變化,特別是關(guān)注一種稱為可變多聚腺苷酸化的過程

Petar Grozdanov 博士說:“調(diào)控基因表達(dá)有多種方式。最常見且直接的一種機制是通過改變 mRNA 的豐度來實現(xiàn)。簡而言之,就是產(chǎn)生更多或更少的特定 mRNA,這通常與產(chǎn)生更多或更少的蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)。事實上,這是理解基因調(diào)控的一種非常自然的方式:mRNA 越多,產(chǎn)生的蛋白質(zhì)就越多;mRNA 越少,產(chǎn)生的蛋白質(zhì)就越少。而可變多聚腺苷酸化則提供了對蛋白質(zhì)生產(chǎn)的精細(xì)調(diào)節(jié),這一點往往被忽視。”

Grozdanov 解釋說,可變多聚腺苷酸化是一種 RNA 加工機制,它通過選擇稱為多聚腺苷酸化位點的特定位點來確定 mRNA 氨基酸序列如何終止。mRNA 中一個或多個多聚腺苷酸化位點的優(yōu)先選擇導(dǎo)致可變多聚腺苷酸化。當(dāng)位點選擇在基因的最后一個外顯子內(nèi)(位于基因末端的DNA序列)發(fā)生時,可變多聚腺苷酸化會產(chǎn)生編碼相同蛋白質(zhì)的 mRNA。然而,蛋白質(zhì)生產(chǎn)終止與 mRNA 轉(zhuǎn)錄終止之間的區(qū)域長度是不同的。

“這一 mRNA 區(qū)域也被稱為3'非翻譯區(qū)(3′ UTR),” Grozdanov 繼續(xù)說道,“可變多聚腺苷酸化產(chǎn)生的這些獨特的 3' UTR 通常調(diào)控 mRNA 的穩(wěn)定可譯性(mRNA被翻譯成蛋白質(zhì)的數(shù)量和頻率)以及定位?勺兌嗑巯佘账峄且环N廣泛存在的基因表達(dá)調(diào)控機制,但由于其研究難度較大,因此經(jīng)常被忽視。”

Grozdanov 還指出,許多人可能沒有意識到在任何給定生物體中,神經(jīng)元都是龐大且復(fù)雜的。在某些動物中,如長頸鹿和大象,這些神經(jīng)元可以從頭部延伸到尾部,長達(dá)數(shù)英尺。這種巨大的長度使得單個神經(jīng)元難以在精確位置(如突觸,這是大腦進(jìn)行學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能等腦功能最需要的部位)產(chǎn)生蛋白質(zhì)。阿爾茨海默病患者的這些執(zhí)行功能嚴(yán)重受損。

為了克服這些物理障礙,神經(jīng)元將 mRNA(對蛋白質(zhì)生產(chǎn)至關(guān)重要)移動到這些特定位置?勺兌嗑巯佘账峄试S這些 mRNA 被導(dǎo)向神經(jīng)元中的正確位置。然而,還沒有人檢查過阿爾茨海默病患者中可變多聚腺苷酸化的變化。

此圖片來自其他研究非本文中圖片

“簡單來說,如果一個基因產(chǎn)生了更長的轉(zhuǎn)錄本,那么這個更長的轉(zhuǎn)錄本與同一個基因產(chǎn)生的較短的轉(zhuǎn)錄本的定位是不同的,” Grozdanov 說,“這兩個轉(zhuǎn)錄本都在產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì),但它們在神經(jīng)元中的定位發(fā)生在不同的位置。當(dāng)可變多聚腺苷酸化受到干擾時,基本上意味著與另一個相比,其中一個多聚腺苷酸化位點被優(yōu)先選擇。雖然重要的是要理解一種轉(zhuǎn)錄本并沒有完全消失,但可變多聚腺苷酸化改變了長轉(zhuǎn)錄本和短轉(zhuǎn)錄本之間的平衡。在阿爾茨海默病中,這種平衡可能受到干擾,這也可能導(dǎo)致特定神經(jīng)元位置的蛋白質(zhì)生產(chǎn)受到干擾。”

Grozdanov 表示,該項目的目標(biāo)是描述 mRNA 可變多聚腺苷酸化的變化,換句話說,就是描述產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本的種類,這在阿爾茨海默病患者中似乎是不同的。如果成功,他的下一個目標(biāo)是研究導(dǎo)致這些變化的蛋白質(zhì)和分子(即尋找導(dǎo)致該疾病的新型分子機制)。

“然后,下一個問題是,我們能否以某種方式修改這一通路或逆轉(zhuǎn)其對疾病進(jìn)展的影響?” Grozdanov 說,“在阿爾茨海默病患者中,如果 3' UTR 的長度較短,我們能否有一種機制或藥物來調(diào)整其長度,從而恢復(fù)患者的正常認(rèn)知能力,反之亦然?也許如果患者處于阿爾茨海默病的晚期,不幸的是,很難逆轉(zhuǎn)大腦病理,但它至少可能減緩這種毀滅性疾病的進(jìn)展。

創(chuàng)立于1969年的德克薩斯理工大學(xué)健康科學(xué)中心

參考文獻(xiàn)

Source:Texas Tech University Health Sciences Center

TTUHSC researcher to study protein regulation in Alzheimer’s disease

Reference:

https://www.eurekalert.org/news-releases/1067800

關(guān)愛父母 關(guān)注阿爾茨海默病

       原文標(biāo)題 : 研究員將研究阿爾茨海默病中的蛋白質(zhì)調(diào)控

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