在我們的認知里，疫苗一直是預防特定疾病的有力武器。就拿常見的流感疫苗來說，每年秋冬季節(jié)，很多人會選擇接種，它能有效降低我們感染流感病毒的幾率，減少因流感引發(fā)的發(fā)熱、咳嗽、乏力等一系列不適癥狀，讓我們在流感高發(fā)季多一份安心。還有乙肝疫苗，對于阻斷乙肝病毒的母嬰傳播、預防乙肝感染起著關鍵作用，無數(shù)人因此免受乙肝病毒的威脅，降低了肝硬化、肝癌等嚴重疾病的發(fā)病風險。

卡介苗，這款誕生于 1921 年的疫苗，多年來一直作為預防結核病的 “先鋒”，在全球范圍內廣泛接種。新生兒在出生后不久，通常就會接種卡介苗，為抵御結核病筑牢第一道防線。然而，近年來一些研究給卡介苗蒙上了一層神秘的面紗，暗示它可能有著超乎想象的 “隱藏技能”—— 不僅與降低癌癥風險有關聯(lián)，甚至在預防老年癡呆方面也初顯端倪，這一發(fā)現(xiàn)就像一顆投入平靜湖面的石子，激起了層層漣漪。

卡介苗的發(fā)明

1908年，在法國巴斯德研究院工作的細菌學家Albert Calmette和獸醫(yī)Camille Guerin開始進行一項針對牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis）的減毒疫苗研發(fā)試驗。1921年，他們在含甘油、膽汁、馬鈴薯的培養(yǎng)基中進行連續(xù)細菌傳代培養(yǎng)，最終成功獲得具有保護作用和一定程度上能誘導結核菌素敏感性的減毒活疫苗。后人將這種疫苗稱為Bacille Calmette-Guerin（BCG），即眾所周知的卡介苗。

卡介苗是目前全球使用時間最長的疫苗之一，自20世紀60年代以來，除少部分發(fā)達國家外，幾乎所有國家都進行了BCG的常規(guī)接種，已有超過40億人接種過BCG。第一劑卡介苗是通過口服途徑接種的，該途徑一直沿用至1924年，后來才被更具免疫原性的接種途徑取而代之。目前世界衛(wèi)生組織建議在三角肌區(qū)域皮內注射卡介苗，但迄今為止，巴西的一些醫(yī)生仍通過口服接種這種疫苗。

實際上，神奇卡介苗在臨床與科研上的應用與潛力遠未止步于結核，它可以預防許多非分枝桿菌感染，還可以用于治療腫瘤，1990年，卡介苗成為FDA批準的第一種免疫療法，用于治療早期膀胱癌。目前，卡介苗在自身免疫疾病，過敏性疾病以及阿爾茨海默癥方面都有大量的研究在進行。

卡介苗非結核應用的作用機制

卡介苗可以預防許多非分枝桿菌感染，這些感染是由其非特異性免疫作用引起的。這些作用的機制包括先天免疫和適應性免疫的改變。先天免疫的改變是通過組蛋白修飾和單核細胞的表觀遺傳重編程來發(fā)展炎癥表型的，這一過程稱為“訓練免疫”。適應性免疫的記憶T細胞也參與卡介苗接種后對繼發(fā)感染的抵抗，這是一個稱為“異源免疫”的過程。

異源免疫

適應性免疫是通過T細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞（APC）上的MHC-抗原復合體相互作用而發(fā)生的。這種相互作用導致T細胞與APC相互作用時產(chǎn)生記憶T細胞，BCG表位初始相互作用過程中產(chǎn)生的記憶T細胞與無關抗原發(fā)生交叉反應，這些交叉反應性記憶細胞可以是CD4+或CD8+T輔助細胞。

在小鼠研究中，通過依賴于記憶CD4+T細胞增加T細胞受體信號傳導和產(chǎn)生IFN-γ的機制，BCG疫苗接種導致對無關病原體的免疫的現(xiàn)象在痘苗病毒和2型單純皰疹病毒（HSV-2）感染中得到了體現(xiàn)。小鼠用卡介苗免疫后，用痘苗病毒攻擊卡介苗免疫的小鼠，即使接種卡介苗超過6個月，小鼠的記憶CD4+T細胞也會因疫苗病毒攻擊而激活，并產(chǎn)生大量IFN-γ，使卡介苗免疫的老鼠對痘苗病毒產(chǎn)生免疫力。因此，接種卡介苗后產(chǎn)生了記憶T淋巴細胞庫，該庫在卡介苗免疫后很長一段時間內被激活，為其他非特異性感染提供益處。這種免疫力的另一個例子涉及接種卡介苗治療尖銳濕疣和疣，CD4+淋巴細胞的激活導致TNF-α的產(chǎn)生增加，從而下調HPV的基因轉錄。

訓練免疫

異源免疫需要幾周的時間才能形成，而BCG非特異性作用的第二種機制涉及先天免疫，更加快速有效。當卡介苗進入人體后，會激活一系列先天免疫細胞，如單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等，引發(fā)所謂的 “訓練免疫” 。

在這種 “訓練免疫” 過程中，細胞的表觀遺傳和代謝發(fā)生重編程。從表觀遺傳角度來看，DNA 修飾、非編碼RNA、組蛋白修飾和染色質重塑等機制被啟動，改變了基因的表達模式，使得免疫細胞處于一種 “警覺” 狀態(tài)，能夠更快速、有效地對病原體及異常細胞做出反應。就像給免疫系統(tǒng)的 “士兵們” 進行了一次強化訓練，讓它們時刻保持警惕，隨時準備應對各種威脅。

代謝方面，細胞代謝途徑向糖酵解轉變，為細胞的快速反應提供充足的能量。這種代謝重編程使得免疫細胞在面對病原體或腫瘤細胞時，有足夠的能量支持其發(fā)揮吞噬、殺傷等功能。

卡介苗的多種應用

除了結核，卡介苗還可能預防病毒和細菌感染，治療癌癥以及自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病。

預防病毒和細菌感染

體外研究表明，卡介苗具有抗病毒作用，可作用于RNA或DNA病毒。在各類小鼠模型上進行的動物研究研究提示，卡介苗有助于對抗各種病毒感染，如單純皰疹病毒1型和2型、甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、人乳頭病毒等。細菌方面，卡介苗對麻風病的預計保護率達到50~80%，卡介苗同樣對布魯里潰瘍的保護率可能達到50%。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的系統(tǒng)綜述，新生兒接種卡介苗可使全因死亡率降低30%，也可降低嬰兒或幼兒的總體死亡率，這種獲益已在多個國家的研究中得以證實。其中，接種卡介苗有利于預防肺炎，在新冠肺炎流行期間，卡介苗的這種免疫增強效果對新冠肺炎的潛在預防作用讓全世界的學者矚目。

卡介苗用于治療癌癥

因非肌層浸潤性膀胱癌的外科手術后復發(fā)率很高，膀胱內注射卡介苗的免疫治療被視為針對這種癌癥的金標準輔助治療方案，有助于降低復發(fā)率。病灶內注射卡介苗亦可用于治療無法手術的Ⅲ期黑色素瘤。研究表明，接種卡介苗還可能降低白血病、肺癌等惡性腫瘤的風險。

2019年發(fā)表于《JAMA NetwOpen》的一項針對美洲印第安人和阿拉斯加土著居民、長達60年的回顧性研究顯示，與安慰劑組相比，接種卡介苗組的整體癌癥發(fā)生率無顯著差異，但肺癌發(fā)病率明顯降低。

卡介苗與自身免疫病

川崎病是一種常見于嬰幼兒的全身中小血管急性、自限性血管炎，卡介苗接種部位（卡疤）紅斑是川崎病的一種常見皮膚標志，出現(xiàn)這種皮膚表現(xiàn)則強烈提示川崎病，因此對不完全性川崎病的診斷具有重要意義。

此外，由于卡介苗可能通過調節(jié)免疫反應減緩疾病進展，卡介苗對治療1型糖尿病和多發(fā)性硬化等免疫性疾病的潛在療效得到重視。2020年臺灣學者發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，盡管患者的糖化血紅蛋白水平有改善趨勢，但缺乏有力證據(jù)支持接種卡介苗對1型糖尿病有治療效果，因此未來還需要開展更多大規(guī)模的隨機對照試驗來評估卡介苗對血糖控制的長期影響。

卡介苗與阿爾茨海默癥

卡介苗還可能預防阿爾茨海默�。ɡ夏臧V呆）。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未接受卡介苗治療的患者相比，接受卡介苗治療的膀胱癌患者在任何年齡段發(fā)生阿爾茨海默病的可能性均降低，卡介苗也可能降低普通人群中阿爾茨海默病的發(fā)病率。

小結

卡介苗可以改變先天免疫和適應性免疫，從而不僅提供對結核分枝桿菌的免疫力，還提供對其他病原體的免疫力。異源免疫和訓練免疫有助于解釋結核分枝桿菌疫苗如何保護無關病原體的病理生理機制。

因此，作為一種較為安全、罕有嚴重并發(fā)癥的疫苗，卡介苗在感染、癌癥、自身免疫病、阿爾茨海默病等領域的治療或預防上均表現(xiàn)出良好的應用前景。神奇的卡介苗還會在哪個角落粉墨登場？期待它能在不久的將來繼續(xù)為人類的健康發(fā)光發(fā)熱。

參考文獻：

1.BacillusCalmette-Guerin Vaccine and Nonspecific Immunity. Am J Med Sci.2021Jun;361(6):683-689

       原文標題 : 神奇的卡介苗