-01-前言

髓系細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中不可或缺的一部分，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）以及髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些細(xì)胞的角色復(fù)雜多變——既可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也能在特定條件下介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤發(fā)展后期髓系細(xì)胞多表現(xiàn)為促瘤特性，例如通過抑制T細(xì)胞功能或促進(jìn)血管生成；但在免疫治療干預(yù)下，部分髓系細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，直接殺傷癌細(xì)胞或重塑免疫微環(huán)境。近年來研究進(jìn)一步揭示，髓系細(xì)胞的功能高度依賴于腫瘤發(fā)展階段、局部細(xì)胞因子環(huán)境及其與T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)交互，這為開發(fā)新型免疫療法提供了關(guān)鍵方向。

-02-髓系細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)中的作用

腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMC）的功能具有顯著異質(zhì)性。在腫瘤早期，部分髓系細(xì)胞可能通過釋放促炎因子（如IL-12、TNF-α）抑制癌細(xì)胞增殖；但隨著腫瘤進(jìn)展，TME中的缺氧、酸性環(huán)境及生長(zhǎng)因子（如TGF-β、IL-6）會(huì)誘導(dǎo)髓系細(xì)胞向促瘤表型極化。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）可分化為M2型，分泌IL-10和VEGF促進(jìn)血管生成，并通過表達(dá)PD-L1直接抑制CD8+T細(xì)胞活性。

另一類關(guān)鍵角色是MDSC，其通過精氨酸酶、活性氧（ROS）等機(jī)制抑制T細(xì)胞功能，并與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在黑色素瘤模型中，MDSC分泌的CCL17可招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）至腫瘤部位，進(jìn)一步加劇免疫抑制。此外，中性粒細(xì)胞在腫瘤中的“雙刃劍”特點(diǎn)尤為突出：促瘤型（N2）中性粒細(xì)胞通過分泌MMP9促進(jìn)血管生成，而抗瘤型（N1）中性粒細(xì)胞則通過釋放TRAIL或ROS直接殺傷癌細(xì)胞。

值得注意的是，髓系細(xì)胞的功能并非一成不變。例如，在免疫治療激活的微環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)因子（HIF）信號(hào)可能被逆轉(zhuǎn)，促使TAM從M2向M1表型轉(zhuǎn)化，從而釋放促炎因子并增強(qiáng)抗原呈遞能力。這表明，動(dòng)態(tài)調(diào)控髓系細(xì)胞功能是打破腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵突破口。

-03-髓系效應(yīng)細(xì)胞如何介導(dǎo)腫瘤消退？

在特定條件下，髓系細(xì)胞可通過多種機(jī)制直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞被證實(shí)具有顯著的抗腫瘤活性：其通過釋放顆粒蛋白（如ECP）和促炎細(xì)胞因子（如TNF-α）直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。例如，在子宮內(nèi)膜癌模型中，嗜酸性粒細(xì)胞通過破壞整合素α6β4復(fù)合體促進(jìn)癌細(xì)胞從基底膜脫離，從而抑制早期腫瘤生長(zhǎng)。

中性粒細(xì)胞的抗瘤功能則依賴于局部趨化因子信號(hào)。在肺癌和黑色素瘤中，CXCL1/CXCR2軸驅(qū)動(dòng)N1型中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤核心，通過釋放ROS和NETs（中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)）殺傷癌細(xì)胞，并通過分泌CXCL9/10招募CD8+T細(xì)胞。此外，IL-33刺激可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腫瘤壞死區(qū)富集，增強(qiáng)其脫顆粒能力并促進(jìn)抗腫瘤免疫。

樹突狀細(xì)胞（DC）作為免疫反應(yīng)的“指揮者”，在抗腫瘤過程中不可或缺�；罨�的DC通過交叉呈遞腫瘤抗原激活CD8+T細(xì)胞，同時(shí)分泌IL-12促進(jìn)Th1極化。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1阻斷劑可增強(qiáng)DC向淋巴結(jié)的遷移能力，從而啟動(dòng)新抗原特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。這種“從頭免疫”機(jī)制是免疫治療長(zhǎng)期應(yīng)答的重要基礎(chǔ)。

-04-髓系效應(yīng)細(xì)胞的T細(xì)胞外效應(yīng)

除了與T細(xì)胞協(xié)同，髓系細(xì)胞還能通過獨(dú)立于適應(yīng)性免疫的途徑抑制腫瘤。例如，巨噬細(xì)胞可通過吞噬作用直接清除癌細(xì)胞，而活化的嗜堿性粒細(xì)胞通過釋放IL-4和IL-13間接抑制腫瘤血管生成。MDSC雖然通常被視為免疫抑制主力，但在特定模型中可分泌IFN-γ激活NK細(xì)胞，形成天然免疫屏障。腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)重塑是另一重要戰(zhàn)場(chǎng)。中性粒細(xì)胞分泌的彈性蛋白酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；而MDSC產(chǎn)生的MMP9則通過破壞血管基底膜抑制轉(zhuǎn)移灶形成。值得注意的是，髓系細(xì)胞還能通過代謝競(jìng)爭(zhēng)調(diào)控TME：例如，TAM通過消耗精氨酸抑制T細(xì)胞代謝，而抗瘤型巨噬細(xì)胞則通過脂肪酸氧化維持自身活性。最新的研究還揭示了外泌體在髓系-腫瘤交互中的作用。腫瘤源性外泌體攜帶PD-L1和TIM-3，可遠(yuǎn)程抑制髓系細(xì)胞功能；而髓系細(xì)胞分泌的外泌體則攜帶miRNA（如miR-155），通過調(diào)控腫瘤干細(xì)胞干性或促進(jìn)抗原呈遞增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。

-05-T細(xì)胞和髓系細(xì)胞在免疫治療中的相互作用

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效與髓系細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)。例如，抗PD-1治療可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞比例，同時(shí)增加M1型占比，從而重塑TME炎癥特征。聯(lián)合靶向CSF-1R（如PLX3397）可進(jìn)一步清除促瘤型巨噬細(xì)胞，延長(zhǎng)T細(xì)胞存活時(shí)間。臨床試驗(yàn)（NCT02452424）證實(shí)，CSF-1R抑制劑與PD-1抗體聯(lián)用可顯著提升黑色素瘤患者的客觀緩解率。CAR-T療法同樣受髓系細(xì)胞調(diào)控。實(shí)體瘤中MDSC和TAM通過分泌IL-6、TGF-β抑制CAR-T擴(kuò)增，而聯(lián)合使用CCR2拮抗劑可阻斷單核細(xì)胞向TME遷移，顯著增強(qiáng)CAR-T浸潤(rùn)。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明，將CAR-T與TLR激動(dòng)劑（如CpGODN）共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)其分泌GM-CSF，激活DC并形成正向抗腫瘤循環(huán)。未來發(fā)展方向包括開發(fā)雙特異性抗體同時(shí)靶向髓系和T細(xì)胞。例如，CD47抗體通過阻斷“別吃我”信號(hào)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用，而VISTA抗體則可解除髓系細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制。這類聯(lián)合策略已在結(jié)直腸癌和胃癌模型中展現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。

-06-小結(jié)

髓系效應(yīng)細(xì)胞在癌癥中展現(xiàn)出復(fù)雜的“兩面性”——既是免疫抑制的幫兇，也是抗腫瘤的利器。其功能轉(zhuǎn)變受基因調(diào)控、代謝重編程及細(xì)胞間交互的精細(xì)調(diào)控。通過靶向特定亞群（如清除MDSC、激活M1巨噬細(xì)胞）或干預(yù)關(guān)鍵通路（如CSF-1R、CCR2），可重塑TME并釋放T細(xì)胞潛力。未來研究需進(jìn)一步解析髓系細(xì)胞的時(shí)空異質(zhì)性，并開發(fā)精準(zhǔn)調(diào)控策略，最終實(shí)現(xiàn)“化敵為友”，推動(dòng)癌癥免疫治療進(jìn)入新時(shí)代。

參考文獻(xiàn)：

Myeloideffector cells in cancer. Cancer Cell.2024 Dec 9;42(12):1997-2014.

       原文標(biāo)題 : 癌癥中的髓系效應(yīng)細(xì)胞