關于大腦前線細胞表面“糖盔甲”（糖萼）的新發(fā)現(xiàn)可能揭示認知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病機制，并為治療開辟全新路徑。

斯坦福大學

2月26日

大腦衰老拼圖中最關鍵的碎片，其實一直藏在我們的眼皮底下？當神經科學長期聚焦于蛋白質與 DNA 時，斯坦福大學（Stanford University）研究團隊卻將目光轉向糖類，特別是那些如鎖子甲般覆蓋所有細胞的復雜糖鏈。

斯坦福大學研究團隊發(fā)現(xiàn)，大腦前線細胞表面這層"糖盔甲"的變化，可能是理解認知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的關鍵。

"這如同登陸新行星，"諾貝爾獎得主、化學系教授兼薩拉凡化學-人類健康研究中心（Sarafan ChEM-H）貝克家族主任 Carolyn Bertozzi 教授表示。她在細胞表面糖鏈及其生物學功能方面的研究為這項跨學科工作奠定了基礎。"我們首次走出艙外，試圖理解這個全新世界。"

該發(fā)現(xiàn)的核心人物是斯坦福大學生物交叉學科研究生研究員 Sophia Shi。她的博士研究架起了 Bertozzi 實驗室與神經科學家 Tony Wyss-Coray 實驗室的橋梁。Wyss-Coray 現(xiàn)任神經病學與神經科學教授，Wu Tsai 神經科學研究所 Phil and Penny Knight 腦韌性計劃主任。

在對衰老小鼠的研究中，Shi 發(fā)現(xiàn)構成血腦屏障的細胞表面糖衣——即糖萼（Glycocalyx）——存在顯著的年齡相關變化。這道屏障通過濾除有害物質同時允許必需營養(yǎng)物進入來保護大腦。

"糖萼如同森林，" Shi 解釋道，"在年輕健康的大腦中，這片森林郁郁蔥蔥、生機盎然。但在衰老大腦中，它變得稀疏、斑駁、退化。"

研究發(fā)現(xiàn)，糖萼的年齡相關變化會削弱血腦屏障。隨著屏障隨年齡增長出現(xiàn)滲漏，有害分子可能滲透入腦，進而加劇炎癥反應、認知能力下降及神經退行性疾病。

"這項工作為探索衰老大腦如何喪失韌性奠定了新領域的研究基礎，" D.H. Chen 神經病學講席教授（二級） Wyss-Coray 表示。

該研究在線發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上，由 Bertozzi 與 Wyss-Coray 共同指導，Shi 為第一作者。

研究于2025年2月26日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：50.5）雜志上

血腦屏障的衰退與韌性

盡管 Wyss-Coray 實驗室長期研究衰老如何影響血腦屏障，但 Shi 的項目首次揭示了年齡對其糖質盔甲——糖萼（Glycocalyx）的作用。

研究結果令人震驚：老年小鼠中，糖萼關鍵組分——刷狀糖蛋白黏蛋白（Mucins）顯著減少。這種糖萼變薄現(xiàn)象與血腦屏障通透性增加及神經炎癥加劇相關。

腦內皮糖萼在衰老過程中呈現(xiàn)顯著功能失調

當團隊向老年小鼠補充關鍵黏蛋白以重建"年輕態(tài)"糖萼時，血腦屏障完整性改善，神經炎癥減輕，認知功能獲得可測量的提升。

"糖鏈調控對大腦具有雙重效應——衰老時糖萼丟失帶來負面影響，而修復糖萼則產生積極效果，" Shi 指出，"這為治療腦衰老及相關疾病開辟了全新路徑。"

Bertozzi 強調該發(fā)現(xiàn)的重要性："生物學研究的關鍵在于找準方向。糖萼的巨幅結構變化一直藏于眼前，只因前人未曾關注或缺乏研究工具。"

Carolyn Bertozzi 和 Tony Wyss-Coray 教授

糖萼的主動調控角色

Shi 的研究引發(fā)新思考：傳統(tǒng)認為糖萼僅是阻止有害物質入胞的被動屏障，但其糖鏈可能在大腦衰老中發(fā)揮主動調控作用。

Bertozzi 解釋道："科學家常通過核酸與蛋白質理解生物過程的精密調控，卻可能忽視了糖分子的作用。糖組（Glycome）為生物系統(tǒng)提供了實現(xiàn)極致調控的復雜性。"

這一特征在大腦中尤為顯著——許多糖分子呈現(xiàn)獨特表達模式。然而迄今為止，它們在腦衰老與疾病中的作用仍屬未知領域。

Sophia Shi 博士，本研究的主要作者，斯坦福大學生物科學交叉學科（Bio-X）研究生研究員，化學系博士研究生

Shi 兼具化學與生物學背景，解決了單一實驗室無法攻克的難題。該研究還整合了斯坦福 ChEM-H 神經科學研究中心的兩大交叉機構：薩拉凡 ChEM-H 與 Wu Tsai 神經科學研究所腦韌性計劃。

在年輕小鼠中（左圖），腦血管內皮細胞表面覆蓋著致密的糖萼層（透射電鏡圖像中顯示為黑色）。而在老年小鼠（右圖）中，該糖萼層變得稀疏且薄弱。通過重建"年輕態(tài)"糖萼，研究者成功改善了老年小鼠的認知功能

大腦糖盾與疾病

關于糖萼仍存諸多疑問：衰老導致其衰退的驅動力為何？人類是否發(fā)生類似改變？Bertozzi 指出："人腦研究困難重重，但確認人類是否存在相同機制對療法轉化至關重要。"

本研究還為應對阿爾茨海默病等神經退行性疾病提供了新的機遇，這也是 Shi 特別感興趣的一個領域。通過確定糖萼變化背后的分子通路，研究團隊希望發(fā)現(xiàn)能夠減緩甚至逆轉疾病進展的治療靶點。

Shi 即將在哈佛大學的羅蘭研究所（Rowland Institute at Harvard）建立自己的實驗室，她計劃擴展這項研究，以更深入地了解聚糖在神經退行性疾病中的作用，并探索其在新療法開發(fā)中的潛力。

腦內皮糖萼層的異質性

除了衰老和神經退行性疾病，這些發(fā)現(xiàn)對于藥物有效送達大腦也具有重要意義。血腦屏障極難穿透，這使得許多神經性疾病的治療頗具挑戰(zhàn)性。通過了解糖萼的作用，科學家可能會發(fā)現(xiàn)將藥物送入大腦的更佳方法，為多發(fā)性硬化癥到腦癌等一系列疾病的治療帶來希望。

目前，這項工作標志著踏入一個新領域的第一步。正如 Shi 所言：“我很興奮能夠揭開大腦衰老和神經退行性疾病中糖萼的秘密，并發(fā)現(xiàn)我們如何利用其潛力來改善大腦健康。”

創(chuàng)立于1891年的斯坦福大學

參考文獻

Source：Stanford University

Changes in brain's 'sugar shield' could be key to understanding effects of aging

Reference：

Shi, S.M., Suh, R.J., Shon, D.J. et al. Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9

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       原文標題 : 大腦'糖盾'的變化或是理解衰老影響的關鍵