該研究使用了純化的人類纖維蛋白原，如圖所示

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白（Aβ）/纖維蛋白原復(fù)合物或成為潛在藥物靶點(diǎn)。

洛克菲勒大學(xué)

6月20日

科學(xué)家早已知曉，阿爾茨海默病患者大腦常出現(xiàn)異常淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而近期研究則強(qiáng)調(diào)了腦部血管系統(tǒng)在疾病進(jìn)展中的作用。然而數(shù)十年來(lái)，這些知識(shí)始終未能轉(zhuǎn)化為完全有效的治療手段。進(jìn)展匱乏的主要原因在于，盡管取得了里程碑式發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性變的具體機(jī)制仍不明確。

如今，洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的一項(xiàng)新研究表明，當(dāng) β-淀粉樣蛋白（Aβ）與纖維蛋白原（一種主要血液蛋白）結(jié)合時(shí)，會(huì)形成難以降解的異常血栓。這些血栓與血管損傷和炎癥相關(guān)，即使少量復(fù)合物也足以觸發(fā)阿爾茨海默病早期病理改變，例如突觸丟失、神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了血管疾病對(duì)神經(jīng)退行性變的貢獻(xiàn)，并為阿爾茨海默病患者帶來(lái)了新的希望——Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物或成為潛在藥物靶點(diǎn)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上。

研究于2025年5月8日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：11.1）雜志上

問(wèn)題加劇

洛克菲勒大學(xué) Sidney Strickland 實(shí)驗(yàn)室研究副教授 Erin Norris 表示：“在阿爾茨海默病大腦中，單獨(dú)需要大量 Aβ 或纖維蛋白原才能造成嚴(yán)重?fù)p傷，但當(dāng)兩者結(jié)合形成復(fù)合物時(shí)，僅需極少量即可造成損傷。Aβ 與纖維蛋白原存在協(xié)同效應(yīng)。”

Strickland 的 Patricia 與 John Rosenwald 神經(jīng)生物學(xué)與遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室追蹤 Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物已近二十年。該實(shí)驗(yàn)室此前工作表明，Aβ 可結(jié)合纖維蛋白原，并將該復(fù)合物與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果提示神經(jīng)退行性變與血管健康存在關(guān)聯(lián)——這一曾具爭(zhēng)議性的觀點(diǎn)，自實(shí)驗(yàn)室提出以來(lái)已逐漸獲得認(rèn)可。Norris 指出：“直至近年來(lái)，隨著該領(lǐng)域多項(xiàng)突破性進(jìn)展，人們才開(kāi)始相信血管系統(tǒng)參與阿爾茨海默病發(fā)病。自我們最初發(fā)現(xiàn)以來(lái)，便始終聚焦于研究血管功能障礙影響阿爾茨海默病的具體機(jī)制。”

識(shí)別 Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物是一個(gè)良好開(kāi)端，但其影響范圍及該復(fù)合物是否單獨(dú)足以驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病仍不明確。因此，Strickland 團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中以低濃度構(gòu)建該復(fù)合物，并將其直接應(yīng)用于小鼠腦組織切片及活體小鼠大腦，旨在詳細(xì)解析 Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物的獨(dú)立作用。

研究助理、該研究的第一作者 Elisa Nicoloso Simões-Pires 博士表示：“我們希望真正展示損傷——聚焦于突觸前后終端如何被破壞。”

研究結(jié)果顯示，盡管單獨(dú)增加 Aβ 或纖維蛋白原劑量均未造成顯著損傷，但低水平 Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物卻對(duì)突觸具有毒性，并引發(fā)阿爾茨海默病多種典型特征，如神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。通過(guò)阻斷 Aβ 與纖維蛋白原結(jié)合的抗體，研究人員確認(rèn)了復(fù)合物的致病性，并觀察到有害效應(yīng)的減輕。

Simões-Pires 稱：“我們證明，單獨(dú)蛋白不會(huì)導(dǎo)致血腦屏障泄漏，但該復(fù)合物會(huì)。血腦屏障破壞使血液蛋白滲入大腦，進(jìn)而引發(fā)額外損傷。”

新藥物靶點(diǎn)

本研究?jī)?yōu)勢(shì)之一在于同時(shí)采用腦組織切片與活體小鼠模型。Norris 表示：“這是體外與體內(nèi)研究的結(jié)合，兩者得出一致結(jié)論。當(dāng)我們?cè)谂囵B(yǎng)環(huán)境和活體中均觀察到相同現(xiàn)象時(shí)，對(duì)結(jié)果的信心會(huì)顯著增強(qiáng)。”下一步，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探究該復(fù)合物引發(fā)毒性的具體機(jī)制。

研究還可能具有臨床意義，因其提示即使少量 Aβ/纖維蛋白原復(fù)合物也可在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前多年觸發(fā)阿爾茨海默病特征。例如，接觸該復(fù)合物的小鼠體內(nèi)磷酸化 tau 蛋白 181（p-tau181）水平升高，而該生物標(biāo)志物已用于人類阿爾茨海默病早期檢測(cè)。這一結(jié)果暗示，當(dāng)前研究可能模擬了阿爾茨海默病的最早期階段，且針對(duì)該復(fù)合物的早期干預(yù)或可延緩或預(yù)防疾病進(jìn)展。

盡管阿爾茨海默病機(jī)制復(fù)雜，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這一特定通路值得更多關(guān)注。Simões-Pires 指出：“這并非單一病因疾病。許多其他因素也可誘發(fā)神經(jīng)毒性，我們絕不認(rèn)為抑制該復(fù)合物形成可治愈阿爾茨海默病。但靶向這一復(fù)合物或許能緩解部分病理改變，若與其他療法聯(lián)用，效果可能更佳。”

創(chuàng)立于1901年的洛克菲勒大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Rockefeller University

How an Alzheimer's peptide and a blood protein may combine to drive early disease pathology

Reference：

Simões-Pires EN, Torrente D, Singh P, Strickland S, Norris EH. Synergistic effects of the Aβ/fibrinogen complex on synaptotoxicity, neuroinflammation, and blood–brain barrier damage in Alzheimer's disease models. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e70119. https://doi.org/10.1002/alz.70119

       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病相關(guān)肽與血液蛋白如何協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)早期病理進(jìn)程