圍繞DLL3（Delta樣配體3）靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)，日趨激烈，已經(jīng)從雙抗進(jìn)入到三抗時(shí)代。

羅氏的RO7616789、默沙東的MK-6070，都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三抗。

如今，國(guó)內(nèi)企業(yè)也在加入這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。在今年的ASCO大會(huì)上，澤璟制藥的DLL3三特異性抗體藥物ZG006引發(fā)了市場(chǎng)關(guān)注。

ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然預(yù)示著，隨著市場(chǎng)對(duì)DLL3靶點(diǎn)興趣度的增加，對(duì)技術(shù)和理念的要求也將變得更高。

/ 01 / 三抗的野心

DLL3靶點(diǎn)的熱度，是由雙抗帶動(dòng)起來(lái)的，其中的主角是安進(jìn)的Tarlatamab。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tarlatamab用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者。

相比TCE，三抗則通過(guò)“共刺激”或“多價(jià)結(jié)合”的設(shè)計(jì)，試圖在穩(wěn)定安全性的前提下提高抗腫瘤療效。

從分子結(jié)構(gòu)上看，ZG006是一種靶向CD3與兩個(gè)不同DLL3表位的三特異性抗體。其設(shè)計(jì)理念在于，通過(guò)不同DLL3表位的識(shí)別實(shí)現(xiàn)雙位點(diǎn)識(shí)別。在此基礎(chǔ)上，抗CD3結(jié)合T細(xì)胞，將T細(xì)胞拉近腫瘤細(xì)胞，并利用T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。

這樣的藥物設(shè)計(jì)使得在低表達(dá)腫瘤背景下也能形成穩(wěn)定的整合。ZG006的“雙重靶向+單點(diǎn)激活”設(shè)計(jì)在穩(wěn)定安全性的前提下提高療效，同時(shí)降低非特異性T細(xì)胞活化風(fēng)險(xiǎn)。

除了澤璟制藥的ZG006，羅氏的RO7616789以及默沙東的MK-6070都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三特異性抗體。

其中，MK-6070是默沙東斥資6.8億美金收購(gòu)Harpoon Therapeutics，所獲得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。

與ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗體為納米抗體，結(jié)合CD3的抗體為scFv形式，而Ablumin的加入目的是為了延長(zhǎng)半衰期。

/ 02 / 未來(lái)誰(shuí)能脫穎而出

三抗能否脫穎而出還不得而知，但充分說(shuō)明了市場(chǎng)對(duì)于DLL3的期待。

DLL3作為一種Notch抑制配體，其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移侵襲能力，還參與影響腫瘤對(duì)鉑類(lèi)化療的耐藥性。

超過(guò)80%的SCLC和其他高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)DLL3蛋白，這種與正常細(xì)胞差異表達(dá)及定位特征使其成為SCLC的重要治療靶點(diǎn)。

考慮到SCLC當(dāng)前有效療法稀缺，自然也會(huì)吸引藥企不斷入局。在DLL3靶點(diǎn)上，不僅有TCE的競(jìng)爭(zhēng)， ADC的表現(xiàn)同樣不可忽視。

提到DLL3的ADC藥物，都會(huì)想到艾伯維的Rova-T。早期臨床研究結(jié)果出色，使其直接跳過(guò)二期臨床開(kāi)展大規(guī)模的三期實(shí)驗(yàn)，但最終未能成功闖關(guān)。

艾伯維58億美元的教訓(xùn)，并沒(méi)有阻擋DLL3在ADC領(lǐng)域的前進(jìn)。

就在今年5月16日，恒瑞醫(yī)藥登記了一項(xiàng)DLL3 ADC藥物SHR-4849，并宣布啟動(dòng)一項(xiàng)聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實(shí)體瘤患者的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的二期臨床研究。在早期臨床試驗(yàn)中，11位可評(píng)估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客觀緩解率（ORR），且安全性較好。

再鼎醫(yī)藥的DLL3 ADC藥物ZL-1310同樣表現(xiàn)喜人。剛剛落幕的ASCO 2025大會(huì)上，再鼎醫(yī)藥公布了ZL-1310治療ES-SCLC全球1a/1b期臨床數(shù)據(jù)。在74例可評(píng)估患者中，ORR達(dá)67%，并在22例存在腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到68%的ORR。

可以說(shuō)，在DLL3這個(gè)“老”靶點(diǎn)上，技術(shù)迭代帶來(lái)的驚喜會(huì)一直存在。當(dāng)然，對(duì)于部分入局者來(lái)說(shuō)，如果實(shí)力不夠，也可能意味著被淘汰。

       原文標(biāo)題 : DLL3卷到了三抗