在尋找可阻止阿爾茨海默病進展的潛在治療靶點過程中，由西班牙馬拉加大學（University of Malaga ，UMA）細胞生物學、遺傳學與生理學系研究人員牽頭，聯(lián)合 Baglietto 實驗室及 NeuroAD 研究小組成員組成的國際科研團隊，已成功鑒定出參與阿爾茨海默病傳播過程的關鍵調控因子。

馬拉加大學

6月19日

為探究阿爾茨海默病進展機制，該國際科研團隊（由加州大學歐文分校提供阿爾茨海默病患者大腦皮層樣本）對比分析了患者組織標本與轉基因動物模型，發(fā)現(xiàn)兩種模型中疾病進展模式存在顯著差異——細胞行為特征并不相同。相關研究成果已發(fā)表于《衰老細胞》（Aging Cell）雜志上。

研究于2025年5月13日發(fā)表在《Aging Cell》（最新影響因子：7.1）雜志上

項目負責人、專注阿爾茨海默病風險因子（包括遺傳、環(huán)境及生活方式因素）研究的 David Baglietto 教授指出："盡管已知阿爾茨海默病可能在首次癥狀出現(xiàn)前 20 年就已經開始，但由于對其進展機制缺乏認知，我們既無法開發(fā)有效療法，也難以建立明確的診斷體系——而這種神經退行性疾病的起源至今仍不明確。"

對此，Baglietto 教授舉例說明："兩種模型的免疫應答模式、突觸損傷表現(xiàn)及疾病惡化路徑均存在差異。這一發(fā)現(xiàn)揭示了關鍵問題：許多在臨床前模型中證實有效的藥物，后續(xù)在人體試驗中卻未能復現(xiàn)療效。"

腦內毒性蛋白聚集體

馬拉加大學科學學院（Faculty of Sciences）研究員指出，該疾病的核心病理特征之一，是患者大腦中顯著積聚的毒性蛋白聚集體。他解釋道："這些腦內沉積物源于可溶性蛋白的異常折疊，其發(fā)生可能涉及多重未知誘因，并遵循不同的致病機制。"

這位科學家強調，一旦異常蛋白構象形成，便具備自我傳播能力，可誘導其他可溶性蛋白發(fā)生相同畸變，進而導致病變向不同腦區(qū)擴散。"因此，明確最具致病性的蛋白異構體類型及其傳播機制具有至關重要的意義。"

本研究揭示：相較于實驗采用的動物模型，阿爾茨海默病患者腦組織樣本中存在更具致病性的 β-淀粉樣肽異構體，這類異常蛋白會顯著加劇了斑塊（即毒性蛋白聚集體）的形成。

人源與轉基因小鼠阿爾茨海默病淀粉樣蛋白種子對3xTg-AD模型淀粉樣病變的差異性加速作用

跨國多學科研究團隊

該項研究由馬拉加大學（UMA）牽頭協(xié)調，歷時四年，在 Baglietto 教授領導下，依托細胞生物學領域博士生 Juana Andreo 的研究工作展開。研究還得到加州大學（University of California）、得克薩斯大學（University of Texas）及意大利卡塔尼亞結晶學研究所（Institute of Crystallography of Catania）科研團隊的協(xié)作支持。論文 21 位署名作者中，包括 IBIMA-BIONAND 平臺、西班牙神經退行性疾病研究中心（CIBERNED）及智利貝爾納多奧希金斯大學（Bernardo O'Higgins University）生物與應用化學綜合研究中心（Integrative Center for Biology and Applied Chemistry）等機構成員。

參與研究的專家指出，這類研究具有"重大意義"，因為深入解析促進蛋白質聚集過程的關鍵因素、細胞類型及蛋白異構體，可為減緩或阻斷阿爾茨海默病致病進程提供"理想"治療靶點，從而實現(xiàn)疾病進程的干預性治療——這種突破性療法"尚未成功實現(xiàn)"。

作為后續(xù)研究方向，馬拉加大學提出將優(yōu)化疾病復現(xiàn)模型，并對特定基因進行"人源化"改造以提升模型仿真度。

創(chuàng)立于1972年的西班牙馬拉加大學

參考文獻

Source：University of Malaga

Towards a better understanding of the mechanisms responsible for the progression of Alzheimer's in the brain

Reference：

Andreo-Lopez, J., Nuñez-Diaz, C., Do Huynh, K., Nguyen, M.M.T., Da Cunha, C., Cantero-Molina, F.J., Campos-Moreno, C., Zimbone, S., Bellia, F., Giuffrida, M.L., Trujillo-Estrada, L., Garcia-Leon, J.A., Bettinetti-Luque, M., Gamez, N., Valdes, C., Morales, R., Forner, S., Martini, A.C., Gutierrez, A., LaFerla, F.M. and Baglietto-Vargas, D. (2025), Human and Mouse Alzheimer's Seeds Differentially Affect Amyloid Deposition and Microglia-Dependent Plaque Response in Aged Mice. Aging Cell e70094. https://doi.org/10.1111/acel.70094

       原文標題 : 解析阿爾茨海默病腦內進展機制的研究突破