由于絕大多數(shù)細胞模型依賴從歐美進口，我國投入大量資源進行的生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究和藥物研究實際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對西方人的疾病而非中國人的疾病。

我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱，真正原始創(chuàng)新、具有國際影響力的藥物屈指可數(shù)，不僅難以滿足國民健康需求，并且在國際產(chǎn)業(yè)鏈中易處于被動局面。

而今，制約我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的細胞模型正處于升級替代的機遇期，在這一輪競爭中，誰掌握了腫瘤原代細胞的源頭戰(zhàn)略資源和可再生關(guān)鍵技術(shù)，誰就從戰(zhàn)略源頭控制了這個產(chǎn)業(yè)。

美國、英國、荷蘭、瑞典、韓國等都在緊鑼密鼓地研發(fā)這一技術(shù)，以爭奪對國際生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略性控制權(quán)。

當IC行業(yè)“缺芯”之痛觸動國人的時候，一場生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“芯片”競爭已悄然開始。

自主創(chuàng)新能力不足一直是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展之痛。痛點之一，是有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“原始芯片”之稱的細胞模型。

細胞模型是生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)的核心要素與戰(zhàn)略性源頭資源，決定著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的原始創(chuàng)新能力。我國細胞模型一直受制于人，成為制約我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“卡脖子”環(huán)節(jié)。

記者近日從中科院合肥物質(zhì)科學研究院獲悉，由于絕大多數(shù)細胞模型依賴從歐洲和美國進口，我國投入大量資源進行的生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究和藥物研究實際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對西方人的疾病而非中國人的疾病。與此同時，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱，真正原始創(chuàng)新、具有國際影響力的藥物屈指可數(shù)，不僅難以滿足國民健康需求，并且在國際產(chǎn)業(yè)鏈中易處于被動局面。

而今，乘著精準醫(yī)療的東風，細胞模型升級替代的機遇浮現(xiàn)。我國能否借此走出生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“缺芯”之痛？

“用別人的槍打別人的靶”

近年，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院劉青松藥物學研究團隊在靶向抗腫瘤藥物學和臨床藥物基因組學研究方面取得突破，短短幾年間，就建成了世界上規(guī)模最大的基于癌癥激酶靶點的高通量細胞篩選庫，該細胞庫覆蓋了目前已知的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的絕大多數(shù)激酶及激酶突變。這意味著依托該細胞庫，在藥物研發(fā)中，將能夠更加準確快速地檢測抗癌藥物的有效性和毒副作用。它的建成，填補了國內(nèi)新藥創(chuàng)制領(lǐng)域此類檢測體系的空白，為抗腫瘤新藥研發(fā)提供了有力支撐。

但隨著該團隊在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)走向深入，科研人員愈發(fā)感到原始創(chuàng)新能力受制于人的尷尬。

該團隊負責人、研究員劉青松告訴記者，目前學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界在對癌癥進行的研究和干預中，使用的是源自西方的永生化細胞模型，這些細胞模型反映的是西方病患的基因背景，而很多疾病，由于不同人種、環(huán)境影響，其表型和機制有差異。因此，“我們在這個模型上的研發(fā)好比用別人的槍打別人的靶。”劉青松說。

細胞模型的源頭依賴導致我國政府投入大量資源進行的健康產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)研究，一定程度上是“為他人做嫁衣”。比如，美國胃癌、肝癌等發(fā)病率較低，因此研究較少，而中國恰恰胃癌、肝癌發(fā)病率高，卻少有相應的創(chuàng)新治療藥物研發(fā)。

細胞模型的源頭依賴還使我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展受制于人。比如歐洲細胞運營公司DSMZ有獨家的細胞模型，但該公司以保護知識產(chǎn)權(quán)為名對我國實行一些細胞禁運，而按照全世界通行的監(jiān)管要求，我國的相關(guān)企業(yè)必須證明其在產(chǎn)品開發(fā)中使用了來源渠道合法的細胞資源，這就為我國企業(yè)開發(fā)相關(guān)疾病的藥物設置了行業(yè)發(fā)展壁壘。

抓住換道超車機遇

目前，長期“卡脖子”的細胞模型已經(jīng)處于升級替代的窗口期，這就給我國擺脫生物醫(yī)藥源頭依賴、換道超車帶來機遇。

據(jù)了解，細胞模型是上世紀60年代在歐美國家發(fā)展起來的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“芯片”。目前使用的癌癥細胞模型則是使用了幾十年的永生化細胞模型，這些永生化的細胞系經(jīng)過數(shù)千代培養(yǎng)，已經(jīng)適應了與原生環(huán)境完全不同的體外培養(yǎng)皿環(huán)境，細胞基因組成和生物學行為均發(fā)生改變，而且存在大量的相互交叉污染問題。

此外，這些有限細胞系的生物學行為僅代表了用于建立細胞系的患者個體的一部分病理情況，卻忽視了即使在同一病種中不同患者的病理異質(zhì)性問題。這就導致基礎(chǔ)研究的結(jié)果和藥物研究的結(jié)果臨床應用的轉(zhuǎn)化率過低。

據(jù)介紹，2003～2011年，全球范圍內(nèi)新藥研發(fā)臨床通過率極低，抗腫瘤小分子藥物研發(fā)成功率大約僅有7％。這些研究和開發(fā)困境與大規(guī)模廣泛使用永生化癌癥細胞系有直接關(guān)系。

這種情況顯然無法滿足精準醫(yī)療的需求。于是，在時下個性化治療成為主流的精準醫(yī)療時代，越來越多的國家開始摒棄永生化細胞模型，轉(zhuǎn)而研發(fā)使用更能反映癌癥患者病理特性的源自癌癥患者的腫瘤原代細胞模型。比如2016年初，美國國家癌癥研究所宣布停止使用在癌癥基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)中使用了幾十年的NCI—60永生細胞體系，并推薦使用患者腫瘤原代細胞代替原有的癌癥細胞系。

在劉青松看來，“這是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程中的一次巨大的轉(zhuǎn)型和產(chǎn)業(yè)升級，這相當于在細胞模型的問題上，全世界又站在了同一條起跑線上。”

劉青松解釋說，腫瘤原代細胞是進行基礎(chǔ)病理研究的基礎(chǔ)戰(zhàn)略資源，也是進行藥物開發(fā)的最好的個性化檢測模型。中國人的癌癥高發(fā)病與國外并不完全重合，針對同一種癌癥，中國人的分子分型與國外的分子分型也并不完全重合。因此，針對中國人的癌癥進行研究，必須要依托中國人的原代細胞進行病理基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，這樣才能使我們開發(fā)的藥物有針對性，適應中國人的發(fā)病機制。

顯然，在這一輪競爭中，誰掌握了腫瘤原代細胞的源頭戰(zhàn)略資源和可再生關(guān)鍵技術(shù)，誰就從戰(zhàn)略源頭控制了這個產(chǎn)業(yè)。而據(jù)劉青松介紹，近幾年，美國、英國、荷蘭、瑞典、韓國等都在緊鑼密鼓地研發(fā)這一技術(shù)，以爭奪對國際生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略性控制權(quán)。

細胞銀行的價值

盡管使用癌癥患者的原代細胞進行研究和產(chǎn)業(yè)開發(fā)已經(jīng)逐步成為行業(yè)共識，但由于能從癌癥患者身上獲取的含癌癥細胞組織的量較少、原代細胞體外培養(yǎng)成活率極低、擴增代數(shù)有限等原因，這種思路一直不能大規(guī)模應用。

這就使發(fā)展能夠不改變病理特性的原代細胞快速擴增技術(shù)成為實現(xiàn)使用癌癥原代細胞的關(guān)鍵技術(shù)。

據(jù)了解，近年來，劉青松及其團隊在精準醫(yī)療領(lǐng)域開發(fā)的腫瘤臨床精準用藥技術(shù)在國內(nèi)多個省份推廣應用，接觸了數(shù)千例患者的鮮活組織樣本，為進行“新型癌癥原代細胞體外擴增技術(shù)”研究提供了豐富的臨床資源支撐。在此基礎(chǔ)上，該團隊開展了多種癌癥原代細胞的重編程體外擴增技術(shù)的開發(fā)，可在1～4周內(nèi)實現(xiàn)原代細胞的大規(guī)模擴增。并且基因檢測發(fā)現(xiàn)，這些涉及白血病、乳腺癌、肺癌等10多種中國多發(fā)癌癥的原代細胞基本保留了患者的原始基因組病理信息，并在6代以內(nèi)對藥物的敏感性能夠保持基本一致。

劉青松表示，雖然該團隊實現(xiàn)了癌癥原代細胞快速擴增的技術(shù)突破，但細胞模型資源畢竟有限，且從全國癌癥生物醫(yī)藥發(fā)展需求看，仍亟待建立基于中國人的可再生癌癥原代細胞生物銀行。

據(jù)記者了解，可再生癌癥原代細胞生物銀行以原代細胞快速擴增技術(shù)為核心，通過收集癌癥組織資源，經(jīng)過一系列技術(shù)改造，將其變?yōu)榭稍偕�的癌癥原代細胞，再對基礎(chǔ)科學研究和產(chǎn)業(yè)輸出細胞整合資源，通過有“入”有“出”類似銀行的運行模式，可為我國癌癥研究和診治提供源頭科技資源支撐。

劉青松解釋說，之所以叫細胞銀行，是因為希望其具備3個特點：

一是有進有出，而不僅僅是保存；

二是量大，充分體現(xiàn)病理的多樣性；

三是少進多出，通過對入庫的生物樣本進行技術(shù)改造，使之有數(shù)量上的增加。

本刊記者采訪獲悉，目前世界上有不少于300個各類生物樣本庫，主要分布在北美、歐洲、亞洲，但這些生物樣本庫主要是只進不出的“死庫”，其樣本類型包括血液制品、骨髓，DNA／RNA等，目前正在建設的“活”細胞生物銀行主要在美國、英國和荷蘭等國。

受訪科研人員認為，癌癥是實施健康中國戰(zhàn)略需要克服的重要障礙，當前針對癌癥的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)占據(jù)了生物醫(yī)藥的大半壁江山。可再生癌癥原代細胞生物銀行是基于中國人的腫瘤研究基礎(chǔ)資源庫，有利于我國擺脫幾十年來腫瘤生物學研究嚴重依賴歐美的狀況，并進一步加強我國在醫(yī)學研究上的基礎(chǔ)資源話語權(quán)，為我國在醫(yī)學基礎(chǔ)研究領(lǐng)域換道超車發(fā)揮重要作用。

劉青松說，依托這一基礎(chǔ)資源庫，未來還可整合藥物敏感性大數(shù)據(jù)，建立中國人的癌癥病理分子分型和臨床用藥指南，為中國的新藥創(chuàng)制產(chǎn)業(yè)提供精準、可靠、持續(xù)、穩(wěn)定的檢測資源，支撐中國人多發(fā)癌癥的新藥創(chuàng)制和新的精準檢測手段研發(fā)。

劉青松收到過許多癌癥患者的求助信息。他說，他印象最深的是幾年前一位10歲小姑娘。這位小姑娘患有急性髓系白血病，且是FLT3基因突變型，當時該病還沒有治療藥物。女孩爸爸輾轉(zhuǎn)找到劉青松，希望他們研發(fā)的藥物能夠救到孩子。然而，當時劉青松的研究僅處于基礎(chǔ)研究階段，這讓女孩爸爸十分失望。女孩爸爸告訴劉青松，女兒特別堅強，不斷催促他上網(wǎng)查找有沒有最新的藥物研發(fā)成功，女兒還說自己肯定能好。

劉青松說：“后來，我查閱文獻，也做了一些實驗，為小姑娘找到了一種可能有針對性的藥�？上щ娫挻蜻^去時，小姑娘已經(jīng)去世�！闭f到這里，劉青松的眼睛有些濕潤。

許許多多的癌癥患者在與生命賽跑，渴望為國人健康貢獻心力的劉青松們，則在與時間賽跑。中國能抓住細胞模型升級替代的巨大機遇，擺脫癌癥生物醫(yī)藥的“缺芯”之痛嗎？