Alector和Denali治療阿爾茨海默病的藥物管線目前都還處于Ⅰ期臨床階段。第三名的TauRx目前也僅在進(jìn)行Ⅱ／Ⅲ期臨床研究。反而是相對(duì)靠后的一些企業(yè)，如ABScience和AZTherapies目前臨床進(jìn)展較快。

上圖是參與到阿爾茨海默病領(lǐng)域中的融資機(jī)構(gòu)首次投資該領(lǐng)域的時(shí)間。從2006－2018年，阿爾茨海默病領(lǐng)域基本呈現(xiàn)三年一個(gè)周期的循環(huán)態(tài)勢(shì)，在2006、2009、2015、2018年都有大量投資機(jī)構(gòu)進(jìn)入。

同時(shí)進(jìn)入的投資機(jī)構(gòu)正在隨每個(gè)周期逐步增多。因此雖然2019－2020年很可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域投資的淡季，但是仍然會(huì)超過上個(gè)周期中的2016－2017年。

FDA17年來只批準(zhǔn)了一種組合療法

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物

美國(guó)FDA迄今為止只批準(zhǔn)了五款治療阿爾茨海默病的藥物上市，其中四種是膽酰酯酶抑制劑，一種興奮性氨基酸受體抑制劑。距離獲批最晚的美金剛上市已經(jīng)過去了17年時(shí)間，在此期間只有一種復(fù)方多奈哌齊＋美金剛的組合療法在2014年獲批。這也就意味著阿爾茨海默病領(lǐng)域在美國(guó)已經(jīng)17年沒有新藥獲批了，因此諸多藥企都希望打破目前的僵局，占領(lǐng)這片逐步擴(kuò)大的市場(chǎng)。

國(guó)內(nèi)的情況和美國(guó)有一定的差異。在以上五種藥品之外，國(guó)內(nèi)還有活腦素、石杉?jí)A甲和尼麥角林獲批。其中活腦素是中成藥，具體原理未知；石杉?jí)A甲是另一種膽酰酯酶抑制劑；尼麥角林則有擴(kuò)張血管，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)的作用，只是用于阿爾茨海默病的輔助治療。

目前全球范圍內(nèi)還沒有用于治療阿爾茨海默病的抗體藥物或小分子靶向藥獲批。大藥企在管線上的布局主要以抗體藥物和小分子靶向藥展開。

四大藥企同場(chǎng)競(jìng)技，另有三家躍躍欲試

各大藥企在阿爾茨海默病上的布局情況

在阿爾茨海默病的競(jìng)爭(zhēng)格局中，輝瑞和阿斯利康已經(jīng)徹底退出了這場(chǎng)戰(zhàn)役，我們?cè)谂R床試驗(yàn)的贊助者名單上再看不到他們的名字。

首先表示退出阿爾茨海默病領(lǐng)域的是輝瑞。2018年1月，輝瑞宣布將停止阿爾茨海默病和帕金森治療藥物的發(fā)現(xiàn)和研究。迄今為止，輝瑞確實(shí)沒有再繼續(xù)在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局，

但是我們發(fā)現(xiàn)在2018年9月，輝瑞悄悄地啟動(dòng)了PF－06412562的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為帕金森病。這種藥物是輝瑞在2017年Q1的財(cái)報(bào)中表示要暫停研究的三種藥物之一，隨后這條藥物管線就再無消息。但從目前的情況上看，輝瑞可能已經(jīng)重啟了這條藥物管線，并希望這款藥物能在帕金森病領(lǐng)域一展宏圖。關(guān)于帕金森病，我們會(huì)在后續(xù)的文章中再深入的討論和分析。

阿斯利康自始至終都沒有在阿爾茨海默病領(lǐng)域投入過多的精力，只是在2016年12月宣布與禮來合作研發(fā)lanabecestat（一種口服BACE抑制劑）。2018年6月，禮來和阿斯利康共同宣布終止lanabecestat的Ⅲ期臨床研究。阿斯利康短暫的阿爾茨海默病征程也隨之戛然而止。

然而這兩家徹底離開了阿爾茨海默病領(lǐng)域的大藥企都不是阿爾茨海默病領(lǐng)域的關(guān)鍵玩家。真正的大玩家都還在這一領(lǐng)域當(dāng)中屢敗屢戰(zhàn)，比如羅氏、禮來、衛(wèi)材和諾華。

1．羅氏：三藥在研，持續(xù)加注阿爾茨海默病

2019年1月，羅氏宣布終止Crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。當(dāng)天羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域的合作伙伴AC Immune股價(jià)直接跳水，從10．73美元跌到3．65美元，暴跌66％。

然而羅氏一直沒有表示要放棄Crenezumab。從目前的情況上看，羅氏似乎也確實(shí)沒有放棄Crenezumab。在羅氏和基因泰克的臨床研究中，還有四項(xiàng)有關(guān)Crenezumab的臨床試驗(yàn)。雖然其中三項(xiàng)都已經(jīng)處于“停止招募”或“通過邀請(qǐng)注冊(cè)”狀態(tài)，但是今年6月，基因泰克與Banner阿爾茨海默病臨床中心合作，開啟了一項(xiàng)有關(guān)Crenezumab的Ⅱ期臨床研究。這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)表明Crenezumab在羅氏的研發(fā)地位可能有所下滑，但是還遠(yuǎn)未到放棄的時(shí)候。

羅氏現(xiàn)在主力開發(fā)的藥物是Gantenerumab。Gantenerumab是一種β－淀粉樣蛋白抗體。羅氏和基因泰克有關(guān)Gantenerumab的臨床試驗(yàn)共有五項(xiàng)，其中四項(xiàng)都處在Ⅲ期臨床階段，并且兩項(xiàng)處在“招募中”狀態(tài)。第五項(xiàng)臨床研究則是2012年就開啟的Ⅱ／Ⅲ期臨床研究，目前處在“停止招募”階段，具體情況未知。

Gantenerumab曾在2014年12月經(jīng)歷過一次Ⅲ期臨床失敗，隨后被羅氏雪藏。2017年3月，羅氏宣布重啟Gantenerumab的晚期臨床研究。正處于“招募中”狀態(tài)的兩項(xiàng)臨床研究正是羅氏對(duì)Gantenerumab的加大注碼。

羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局的第三個(gè)藥物是基因泰克和AC Immune合作開發(fā)的RO7105705，一種靶向Tau蛋白（一種與阿爾茨海默病密切相關(guān)的蛋白）的抗體藥物。這款藥物的其中一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在2017年10月開啟。而另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)則在2019年1月30日開啟，也就是羅氏宣布終止Crenezumab Ⅲ期臨床的那一天。

羅氏對(duì)于阿爾茨海默病領(lǐng)域的野心還不止于此。2019年羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域又布局了一款新藥。這款代號(hào)為RO7126209的神秘藥物將于2019年8月開啟一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。對(duì)于這一神秘藥物，羅氏還未做出任何官方說明。

2．禮來：兩次失敗，愈挫愈勇

在lanabecestat失敗之后，禮來雖然很久都沒在阿爾茨海默病領(lǐng)域公開發(fā)聲，但是卻一直在默默地向阿爾茨海默病發(fā)起一次又一次的挑戰(zhàn)。lanabecestat被禮來放棄的很徹底，目前已經(jīng)沒有任何一項(xiàng)在研的臨床試驗(yàn)。但是禮來手上還有兩款藥物正在繼續(xù)向阿爾茨海默病發(fā)起沖擊。

禮來在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局的地一款藥物叫Solanezumab。和羅氏的Gantenerumab在原理上類似，Solanezumab也是靶向tau蛋白的抗體藥物。2016年11月，禮來公布了Solanezumab的第三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：沒有達(dá)到預(yù)期臨床終點(diǎn)。至此Solanezumab已經(jīng)經(jīng)歷了接連三次Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。

目前在禮來的臨床實(shí)驗(yàn)中，仍有一項(xiàng)關(guān)于Solanezumab的臨床試驗(yàn)處在“停止招募”狀態(tài)，預(yù)計(jì)在2022年結(jié)束。從目前的情況上看，雖然禮來還未宣布放棄Solanezumab，但這款藥物可能已經(jīng)不再是禮來在阿爾茨海默病領(lǐng)域的第一選擇。

禮來現(xiàn)在著力推進(jìn)的藥物管線是LY3002813，一種靶向β－淀粉樣蛋白的抗體藥物。LY3002813的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)停止招募，但是尚未公布結(jié)果。同時(shí)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在2017年12月開啟，預(yù)計(jì)到2021年9月結(jié)束。

Zagotenemab（代號(hào)：LY3303560）是禮來在這一領(lǐng)域布局的第三款藥物。Zagotenemab也是一種靶向tau蛋白的抗體藥物，并已經(jīng)在2018年4月開啟了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Zagotenemab目前的進(jìn)展也表明，禮來很可能已經(jīng)放棄了同靶點(diǎn)的Solanezumab。

3．百健和衛(wèi)材：進(jìn)展最快，后備充足

百健和衛(wèi)材一直在合力為阿爾茨海默病研發(fā)藥物，但似乎進(jìn)展并不順利。重金押注的Aducanumab兩項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)均宣布失敗，Biogen因此股價(jià)暴跌。目前Aducanumab的四項(xiàng)臨床研究都處在“停止招募”狀態(tài)，而且在衛(wèi)材宣布放棄之后，也沒有新的臨床試驗(yàn)補(bǔ)充。從目前的情況上看，百健和衛(wèi)材應(yīng)該已經(jīng)放棄了Aducanumab，轉(zhuǎn)向管線中的其他藥物。

百健和衛(wèi)材目前把主要精力都放在Elenbecestat的開發(fā)上。Elenbecestat是一種BACE1抑制劑，旨在通過阻止BACE1酶切割A(yù)PP來減少β－淀粉樣蛋白斑塊的形成。百健和衛(wèi)材在2016年10月和12月開啟了兩項(xiàng)Elenbecestat的Ⅲ期臨床研究。

這兩項(xiàng)臨床研究同屬于代號(hào)為MissionAD1的臨床研究，百健和衛(wèi)材將對(duì)1900名入組患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的治療和跟蹤。如此高開支的臨床試驗(yàn)，也表明了百健和衛(wèi)材對(duì)這條藥物管線的信心。

百健和衛(wèi)材還有一種代號(hào)為BAN2401的藥物剛剛開啟Ⅲ期臨床試驗(yàn)。BAN2401是靶向β淀粉樣蛋白的抗體藥物。在2018年7月披露的Ⅱ期臨床試驗(yàn)情況中，BAN2401在淀粉樣蛋白減少方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此，百健和衛(wèi)材在2019年3月為BAN2401開啟了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

百健手下還有兩外兩條有關(guān)阿爾茨海默病的藥物管線，分別是BIIB076和BIIB092。這兩款藥物都是靶向tau蛋白的抗體藥物，前者從Neurimmune收購(gòu)，后者則是從禮來手上獲得了這款藥物的授權(quán)。

目前為止這兩款藥物都只有一項(xiàng)關(guān)于阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)，BIIB076處在Ⅰ期臨床而BIIB092處在Ⅱ期臨床。從目前的管線分配情況上看，百健似乎已經(jīng)下定決心要和阿爾茨海默病死磕到底了。

4．諾華：卡巴拉汀在手，繼續(xù)加注

諾華已經(jīng)是阿爾茨海默病領(lǐng)域的老玩家了，2000年獲批的卡巴拉汀依然是最熱門的膽堿酯酶抑制劑之一。諾華在阿爾茨海默病布局的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別對(duì)應(yīng)了三種藥物�？ò屠�汀是其中之一，有一項(xiàng)預(yù)計(jì)2020年初結(jié)束的Ⅳ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

諾華的阿爾茨海默病布局中，還有一款藥物和一款疫苗在研。CNP520是諾華與安進(jìn)共同研發(fā)的BACE1抑制劑，另一款代號(hào)為CAD106的疫苗則通過刺激β－淀粉樣蛋白的抗體產(chǎn)生起效，同時(shí)避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

諾華目前為這兩款藥物申請(qǐng)了兩項(xiàng)Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)。諾華在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，以APOE4為生物標(biāo)志物，選取了帶有兩個(gè)APOE4拷貝的健康人或患者入組。其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是研究CAD106和CNP520在60－75歲帶有兩個(gè)APOE4拷貝的健康人群中，能否起到預(yù)防作用。另一項(xiàng)則是研究CNP520對(duì)帶有兩個(gè)APOE4拷貝的阿爾茨海默病患者能否起到治療作用。