5．其他大藥企：艾伯維、強生和默沙東也都已經入局

艾伯維又一款代號為ABBV－8E12的靶向tau蛋白的抗體藥物在研。第一項Ⅱ期臨床研究于2016年10月開啟。2019年三月，艾伯維又為ABBV－8E12開啟了另一項Ⅱ期臨床研究。

強生旗下的楊森制藥有一款代號為JNJ－63733657的藥物早在2017年12月就進入了Ⅰ期臨床階段，預計試驗完成時間為2020年3月。

在2018年2月Verubecestat中止之后，默沙東終于在2019年中旬又有了新動作。有一款代號為MK－4334的藥物在2019年5月進入了Ⅰ期臨床階段，這項研究的預計完成時間在2019年10月，可能不久后我們就能從默沙東口中得知這款藥物的具體情況了。

阿爾茨海默病相關的腦部PET－CT用造影劑也仍有多項臨床試驗。羅氏旗下的基因泰克有一款名為［18F］GTP1的造影劑正在進行Ⅱ期臨床研究；已經獲FDA批準的三款造影劑，GE healthcare的Flutemetamol、禮來的Florbetapir以及拜耳的florbetaben 都有臨床研究在研。

國外已有大量中小型藥企在阿爾茨海默病領域布局

部分正在進行阿爾茨海默病臨床試驗的中小型藥企

通過上文的分析可以發(fā)現(xiàn)，大藥企正在進行的阿爾茨海默病藥物研究基本都集中在tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑三個方向上。國外的其他企業(yè)似乎有意的避開了這些研究方向。

國外藥企在藥物研發(fā)上以小分子靶向藥為主，同時藥物靶點五花八門，目前形勢還不明朗�？赡苁怯捎诳贵w藥物的高研發(fā)費用和高生產成本，目前還沒有國外的初創(chuàng)藥企進行有關阿爾茨海默病的抗體藥物研發(fā)工作。

值得關注的國外藥企

1．AB Science

AB Science的Masitinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗自2012年1月開啟。雖然ClinicalTrails上的狀態(tài)仍然顯示為招募中，但是據AB Science在2018年10月的披露，該項臨床試驗已經完成了總計721名患者的招募。該項臨床試驗將于2019年10月完成，可能會成為阿爾茨海默病治療的新選項。

另外，AB Science曾在歐洲為Masitinib申請過用于治療ALS（肌萎縮側索硬化）但是遭到了歐洲藥品管理局的拒絕。AB Science因此股價大跌。拒絕的理由是臨床試驗的可靠性不足，不涉及藥物安全性問題。

2．AZTherapies

AZTherapies的ALZT－OP1是一款組合療法，由色甘酸鈉干粉吸入器（ALZT－OP1a）和口服藥丸布洛芬（ALZT－OP1b）組成。色甘酸鈉是一種主要用于治療哮喘的肥大細胞穩(wěn)定劑。有研究表明其有阻止淀粉樣斑塊形成的效果，并減少炎癥因子的釋放。布洛芬也可以減緩阿爾茨海默病的炎癥過程。

該藥的Ⅲ期臨床試驗已于2015年9月啟動，預計于2019年11月結束。

3．大冢制藥和Lundbeck

Brexpiprazole由大冢制藥和Lundbeck合作研發(fā)，目前已經獲批用于治療精神分裂癥和重度抑郁癥。Brexpiprazole的作用原理尚不明確，但是迄今為止的研究認為其可能通過調控神經遞質，如血清素和多巴胺的說平起效。

此前的臨床研究已經證實，Brexpiprazole能有效改善阿爾茨海默病患者的躁動癥狀。目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗將繼續(xù)評估Brexpiprazole治療癡呆相關躁動的效果，并已于2018年10月開啟。

4．Cortexyme

Cortexyme的COR388是一種細菌蛋白酶抑制劑，能靶向抑制一些在阿爾茨海默病患者的腦組織和腦脊液中發(fā)現(xiàn)的細菌。Cortexyme的創(chuàng)始人在研究中發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的發(fā)生可能與這些微生物有關，并就就此成立了Cortexyme。

COR388已經在Ⅰ期臨床中正式了其在阿爾茨海默病患者中安全性和耐受性良好，并已于2019年3月開啟Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗，預計到2022年12月結束。

5．Anavex

ANAVEX2－73是Anavex開發(fā)的一種Sigma－1激動劑，可以幫助減少神經炎癥，并防止β－淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累。該藥的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗已經于2018年7月開始，根據官方在2019年3月的披露，該項臨床試驗已經完成了一半的患者招募工作。

6．TauRx

LMTM，也被稱為LMTX或TRx0237，是TauRx開發(fā)的亞甲藍衍生物。亞甲藍長期以來用于研究和治療瘧疾及其他疾病，最近的研究表明，亞甲藍能減少大腦中與阿爾茨海默病相關的tau蛋白纏結的形成。

TauRx此前已經進行過一次Ⅲ期臨床試驗。其中，接受LMTM單藥治療的不同劑量組患者表現(xiàn)出了結果差異。據此，TauRx設計了新的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗并于2018年1月開始，預計在2020年12月結束。

7．Biohaven

Troriluzole是Biohaven開發(fā)的第三代前藥和新化學實體，可以降低谷氨酸的突觸水平。Troriluzole目前正在進行多項退行性神經疾病和神經精神疾病的臨床研究，阿爾茨海默病是其適應癥之一。已經完成的Ⅰ期臨床試驗表現(xiàn)出良好的患者耐受性。

8．vTv Therapeutics

Azeliragon是vTv Therapeutics研發(fā)的RAGE抑制劑，通過抑制RAGE與AGE的結合抑制β－淀粉樣蛋白向大腦的轉運。vTv Therapeutic在2018年4月公開表示Azeliragon未能達到Ⅲ期臨床重點，并決定放棄該藥。

目前ClinicalTrails上面仍有一項Azeliragon的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗仍處于招募中狀態(tài)，因此該藥目前狀況存疑。

國內已有部分企業(yè)嘗試切入阿爾茨海默病新藥研發(fā)

國內正處于研發(fā)階段的阿爾茨海默病藥物

通過上文的分析可以發(fā)現(xiàn)，大藥企正在進行的阿爾茨海默病藥物研究基本都集中在tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑三個方向上。而在國內企業(yè)中，已經進入臨床的藥物管線都是非靶向藥的化藥產品，未進入臨床的藥物管線雖然有靶向藥物，但是也并沒有選擇與大藥企相同的方向。

接連失敗的阿爾茨海默病藥物研發(fā)可能是造成這一情況的根本原因。tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑此前都有過Ⅲ期臨床試驗失敗的情況發(fā)生。即便對于大藥企而言，一條藥物管線的失敗也會傷筋動骨。國內的醫(yī)藥企業(yè)更難承擔這種產品研發(fā)失敗的代價。在曾經經歷過失敗的領域進行藥物研發(fā)可能也會對公司的融資前景有比較大的影響。

盡管跟大藥企的研發(fā)方向不同，國內還是有很多值得關注的阿爾茨海默病藥物研發(fā)公司。

1．上海綠谷制藥

綠谷制藥是綠谷集團和中科院上海研究所共同投資創(chuàng)辦的創(chuàng)新藥企業(yè)。說到國內值得關注的阿爾茨海默病新藥，2018年底大規(guī)模報道的GV－971絕對是關注度最高的一個。

GV－971（甘露寡糖二酸）由中國海洋大學、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合開發(fā)，是一種從海藻中提取的海洋寡糖類分子。官方稱GV－971能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。另外還有研究表明，GV－971能夠通過調節(jié)腸道菌群失調來重塑機體免疫穩(wěn)態(tài)，進而降低腦內神經炎癥，阻止阿爾茨海默癥癥程進展。

目前該藥的上市申請已經被CDE受理，后續(xù)進展未知。

動脈網尚未偵測到綠谷制藥的融資信息。

2．索元生物

索元生物是一家致力于進行First in Class藥物研發(fā)的國內創(chuàng)新藥企業(yè)。2019年6月，索元生物從芬蘭奧立安集團獲得了阿爾茨海默病新藥ORM－12741的全球權益。該藥在此前進行的Ⅱa期臨床研究中表現(xiàn)出了一定的療效，使用ORM－12741的患者12周時記憶評分改善了4％，而安慰劑組惡化了33％。

索元生物獲得該藥之后會進行相應的生物標志物開發(fā)，嘗試從以往臨床試驗的患者數據中找到能標定有效人群的生物標志物。考慮到該藥此前已經進行過卓有成效的臨床試驗，索元生物后續(xù)的開發(fā)過程可能會相對輕松。

索元生物在2015年7月進行過一次數千萬元人民幣的A輪融資，投資方是越秀產業(yè)基金和金石投資。

3．綠葉制藥

作為國內頂尖的二類新藥研發(fā)企業(yè)，綠葉制藥也在嘗試布局阿爾茨海默病領域。石杉甲堿是一種已經在中國、澳大利亞、菲律賓等地獲批的可逆性可逆性膽堿酯酶抑制劑。綠葉制藥目前正在開發(fā)一款石杉堿甲的緩釋片，正在進行的Ⅲ期臨床試驗早已于2014年4月開始，目前已經停止招募�？紤]到Ⅱ類新藥獲批容易的特點，估計綠葉制藥的石杉甲堿緩釋片應該很快就能上市。

綠葉制藥已于2014年7月在港交所上市。

4．博芮健制藥

博芮健制藥是一家將研究革新、技術創(chuàng)新應用于藥物研發(fā)的新藥研發(fā)高新技術企業(yè)。根據該公司官網上的信息，該公司通過細胞生存交叉篩選法得到世界上第一個小分子TrkB激動劑——7，8－DHF（7，8－二羥基黃酮），并已經圍繞7，8－DHF及其前體以及篩選方法、適應癥等進行了全面的專利保護。

已有文獻證明，AD患者腦中的BDNF表達減少，且BDNF顯示出對AD發(fā)病機制的抑制作用。在BDNF行使功能的過程中，要通過TrkB受體激活下游信號通路起作用。7，8－DHF通過激活TrkB來回補BDNF缺乏的情況，從而達到治療阿爾茨海默病的作用。另外據博芮健官網的披露，7，8－DHF還能抑制BACE1表達并降低β－淀粉樣蛋白40和42的水平。

博芮健制藥通過進一步的化合物結構優(yōu)化，得到候選藥物BrAD－R13。目前該藥已經于2019年5月獲得FDA的臨床默示許可，準備在美開展臨床試驗。

動脈網尚未檢測到博芮健制藥的融資信息。

5．知臨集團Aptorum

知臨集團是一家處于臨床前階段的制藥企業(yè)，致力推進一系列嶄新醫(yī)療及診斷科技的研發(fā)和商品化，以應對未被滿足的醫(yī)療需求。在知臨集團的管線列表上，正在進行一項代號為VLS－2的阿爾茨海默病藥物研發(fā)。該藥名為MITA，是一種不依賴于mTOR的轉錄因子EB激動劑。

該公司曾于2018年5月進行過一次160萬美元的融資，并已于2018年12月在美國納斯達克上市。

6．上海日馨生物

上海日馨生物科技有限公司致力于神經退行性疾病的藥物研究、開發(fā)和生產，目前正在研發(fā)一款苯磷硫胺片產品。有多項科研成果表明苯磷硫胺對阿爾茨海默病有一定的治療效果，但是目前國內外都還沒有產品獲批。日馨生物的苯磷硫胺片已經在國內開展Ⅰ期臨床試驗。

動脈網尚未偵測到上海日馨生物的融資信息。

文 ｜ 郝翰

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