近日，生物科技公司RootPath完成了由經(jīng)緯中國、元禾原點共同領(lǐng)投的1100萬美元A輪融資。RootPath致力于利用其獨有的合成免疫學(xué)平臺（Synthetic Immunology Platform）打造下一代、腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞治療技術(shù)。公司將把本輪募集到的資金用于驗證其腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞受體（TCR）發(fā)現(xiàn)流程，在動物模型中展示其安全性和有效性，并為生產(chǎn)過程打下技術(shù)基礎(chǔ)。已有投資人紅杉中國、火山石資本、巢生資本、百度風(fēng)投也參與了本輪融資。

RootPath于2017年由巢生資本（Nest.Bio Ventures）孵化成立。其技術(shù)核心“合成免疫學(xué)平臺”包括一系列獨有技術(shù)，可用于快速、低成本地在體外功能性地重構(gòu)T細(xì)胞免疫組庫，并模擬其抗原指導(dǎo)的進(jìn)化過程。這一平臺是該公司正在推進(jìn)的下一代、個體化、腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞治療的基礎(chǔ)。

雖然以CAR-T為代表的細(xì)胞治療在血液性癌癥中已經(jīng)展現(xiàn)了重要的成功，這類治療在實體瘤中的成功還非常有限。“成功的瓶頸在于為這些T細(xì)胞找到安全有效的、腫瘤反應(yīng)性的識別工具，無論這個識別工具是CAR還是TCR�！盧ootPath的共同創(chuàng)始人兼CEO陳曦說�！耙驗門細(xì)胞識別腫瘤的特殊方式，我們可能需要為每一個腫瘤病人，或者每一個很小的腫瘤病人群體尋找專門為他們量身定做的識別工具。利用現(xiàn)有技術(shù)做到這一點從成本上說是不現(xiàn)實的。因此我們用了2年時間開發(fā)了合成免疫學(xué)平臺。這一平臺借力合成生物學(xué)領(lǐng)域的諸多前沿技術(shù)，克服了很多當(dāng)前在面向免疫學(xué)的研究、藥物研發(fā)過程中的固有挑戰(zhàn)。”

“我們非常榮幸能獲得經(jīng)緯中國、元禾原點、以及各位已有投資人的支持，以繼續(xù)推進(jìn)合成免疫學(xué)平臺的臨床轉(zhuǎn)化�！标愱乩^續(xù)說道。

“傳統(tǒng)的單一靶點CAR-T和TCR-T在治療實體瘤時的局限性已經(jīng)比較明顯。我們認(rèn)為多靶點、個體化且縮短制備周期將是今后癌癥細(xì)胞治療的方向。RootPath所采取的以單細(xì)胞分析為基礎(chǔ)的原創(chuàng)技術(shù)有效地實現(xiàn)了以上這三點。從免疫治療行業(yè)的整體認(rèn)知來看，這一路徑很有可能使細(xì)胞治療在治療實體瘤上取得實質(zhì)突破。”經(jīng)緯中國董事總經(jīng)理喻志云表示。

“實體瘤一直是狡猾多變、難以攻克的堡壘。RootPath的合成免疫學(xué)平臺提供了個性化、多靶點的T細(xì)胞療法，我們非�？春闷湔�在努力實現(xiàn)的工程化路徑，有希望成為一種強(qiáng)有力的解決實體瘤的療法。同時，我們也期望RootPath能和元禾原點所投資的其他腫瘤免疫公司產(chǎn)生更好的協(xié)同效應(yīng)。”元禾原點華南合伙人楊艾瑛表示。

來自哈佛與MIT的青年科學(xué)家團(tuán)隊

陳曦博士本科畢業(yè)于上海交通大學(xué)并在得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校獲得博士學(xué)位，隨后在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院尹鵬實驗室從事博士后工作，專注核酸的生物物理和生物化學(xué)研究。2016年，陳曦博士作為早期成員加入到巢生資本，試圖尋找一條通過分子層面的技術(shù)創(chuàng)新解決免疫治療、細(xì)胞治療領(lǐng)域中未滿足醫(yī)療需求的產(chǎn)業(yè)化道路�！皩�單細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于免疫治療，或能成為腫瘤創(chuàng)新療法的新方向，” 陳曦博士表示。2017年，巢生資本孵化創(chuàng)立了RootPath。陳曦博士與另外一位共同創(chuàng)始人Ely Porter博士全職加入公司，開始了合成免疫學(xué)平臺的開發(fā)。2018年，RootPath完成了由紅杉中國領(lǐng)投的700萬美元的種子輪融資。

Ely Porter博士是RNA生物化學(xué)、工程和分析領(lǐng)域的專家，他是科羅拉多大學(xué)的生物化學(xué)博士，并在MIT從事博士后研究，師從合成生物學(xué)專家Ron Weiss博士和免疫工程專家Darrell J. Irvine博士。博士和博士后研究期間，他曾經(jīng)主導(dǎo)開發(fā)多項生物技術(shù)專利，并授權(quán)轉(zhuǎn)讓給多家納斯達(dá)克上市公司。他目前擔(dān)任RootPath的研發(fā)副總裁。此外，公司核心團(tuán)隊還包括多位來自哈佛和麻省理工學(xué)院的科學(xué)共同創(chuàng)始人。另一位全職核心成員趙悅博士為Vanderbilt大學(xué)博士后，加入RootPath之前曾任基準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)總監(jiān)。

合成免疫學(xué)平臺——打造個性化的TCR-T技術(shù)平臺

現(xiàn)有的腫瘤創(chuàng)新療法中，CAR-T、TCR-T細(xì)胞療法備受關(guān)注。從小分子、大分子到細(xì)胞治療的腫瘤治療藥物發(fā)展路徑來看，細(xì)胞治療可以實現(xiàn)其他藥物治療所不能實現(xiàn)的一些特征。以CAR-T為例，經(jīng)過基因改造后回輸進(jìn)入體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)形成長期的記憶，在癌細(xì)胞卷土重來的時候再次分裂、擴(kuò)增，并攻擊癌細(xì)胞，并不會隨著藥物代謝消失。

但現(xiàn)有CAR-T療法應(yīng)用于實體瘤的難點之一在于CAR-T只能識別細(xì)胞膜表面蛋白。而有可能作為治療靶點胞外蛋白僅有數(shù)百個，在這其中人們很難找到僅存在腫瘤組織中、不在正常細(xì)胞表達(dá)的蛋白作為靶點。因此從靶點選擇的角度，CAR-T療法用于實體瘤治療的阻力很大。

TCR-T可以識別細(xì)胞內(nèi)的抗原，在靶點的選擇上有更多的空間。但TCR-T療法的痛點是，TCR識別的抗原需要由MHC呈遞，而人體中的MHC種類繁多，不同個體的抗原表達(dá)也有差異。傳統(tǒng)TCR-T研發(fā)企業(yè)往往會選擇用單一TCR識別固定的單一靶點。但這種方法的弊端是，腫瘤細(xì)胞可能會通過下調(diào)抗原或MHC的表達(dá)，來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因此TCR-T若要獲得成功需要建立一個龐大的TCR庫或者針對不同的病人個體篩選特異性的TCR。利用現(xiàn)有技術(shù)，這兩種方案都會耗費(fèi)極大的人力、時間和成本，而且有很高的研發(fā)、審批的難度。

TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）細(xì)胞療法是另一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，最初由細(xì)胞治療先驅(qū)Steven A. Rosenberg博士研發(fā)。“TIL是不經(jīng)過基因改造的細(xì)胞療法。通過手術(shù)獲得的腫瘤組織可以經(jīng)過酶消化成單細(xì)胞。這些單細(xì)胞中既包括腫瘤細(xì)胞，也包括少量T細(xì)胞等免疫細(xì)胞。TIL療法的核心假設(shè)是，存在于腫瘤組織的T細(xì)胞群體中一定有一部分是可以識別腫瘤細(xì)胞的。所以腫瘤組織中的T細(xì)胞被擴(kuò)增并回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)之后，可能會有效地攻擊腫瘤。”陳曦博士解釋道。

2011年，美國生物科技公司Iovance與NCI（美國國家癌癥研究所）達(dá)成協(xié)議，Iovance將從Rosenberg團(tuán)隊引進(jìn)TIL技術(shù)。通過對TIL的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了簡化、規(guī)�；�，2019年5月，Iovance研發(fā)的TIL細(xì)胞治療藥物L(fēng)N-145突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者。在2019年6月的ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）上，Iovance展示了其TIL細(xì)胞療法在治療實體腫瘤的的研發(fā)成果，其中，LN-145治療宮頸癌ORR（客觀緩解率）為44%。而在此之前，人們對晚期轉(zhuǎn)移性、化療難治性宮頸癌幾乎無計可施，毫無疑問，LN-145的出現(xiàn)為這類患者帶來了新的希望。

TIL療法同樣存在許多瓶頸，目前TIL療法的成功僅僅局限于黑色素瘤、宮頸癌等具有高免疫原性的腫瘤中。TIL治療在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等免疫原性中等或較低的腫瘤中響應(yīng)率極低�！艾F(xiàn)在行業(yè)的共識是：在這些免疫原性較低的腫瘤中，TIL中里能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞占比很小，可能只有千分之一至百分之一。因此，即使將TIL擴(kuò)增，所得到的T細(xì)胞中能夠識別腫瘤的比例也很低，所以不能獲得很好的療效�！标愱夭┦勘硎尽�

RootPath通過其核心合成免疫學(xué)平臺，致力解決TIL、TCR-T細(xì)胞療法的難點，該平臺結(jié)合了基因編輯、單細(xì)胞測序、T細(xì)胞工業(yè)化生產(chǎn)等技術(shù)，功能性地重構(gòu)T細(xì)胞免疫組庫，讓常規(guī)的，僅僅針對單個靶點的TCR療法成為個性化的、腫瘤特異性或者新抗原特異性的多靶點TCR-T療法。從TCR-T的角度來看，這種新型的TCR-T療法從多個靶點進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞，比常規(guī)的單靶點TCR-T更具有效性。同時，腫瘤特異性或者新抗原特異性的TCR序列是內(nèi)源性的，在安全性上更具優(yōu)勢。從TIL細(xì)胞療法的角度來看，對T細(xì)胞免疫組庫功能性的重構(gòu)可以用于富集腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞，有望改善TIL療法僅僅針對高免疫原性腫瘤的局限性，從而讓TIL療法能夠拓展到更為廣泛的實體瘤領(lǐng)域。

目前，RootPath正與中國、美國、歐洲的多家科研院所合作，共同開發(fā)下一代、個性化的TCR-T療法。公司的在研管線適應(yīng)癥均針對實體瘤領(lǐng)域，正處于臨床前研究階段，并預(yù)計2021年進(jìn)入臨床。

關(guān)于RootPath

RootPath是一家臨床前階段生物技術(shù)公司，致力于利用其獨有的合成免疫學(xué)平臺（Synthetic Immunology Platform）打造下一代、個體化的，可用于治療實體瘤的T細(xì)胞治療技術(shù)。RootPath于2017年由巢生資本（Nest.Bio Ventures）孵化成立，并獲得了來自紅杉中國、經(jīng)緯中國、元禾原點、火山石資本、百度風(fēng)投、巢生資本等投資機(jī)構(gòu)的種子輪和A輪融資，融資總額1800萬美元。目前RootPath在美國馬薩諸塞州劍橋市、中國廣州、杭州都已設(shè)立了研發(fā)基地。

關(guān)于經(jīng)緯中國

經(jīng)緯中國成立于2008年，專注于新興產(chǎn)業(yè)的投資公司，11年以來傾力扎根中國市場。迄今經(jīng)緯中國在人工智能、產(chǎn)業(yè)互聯(lián)網(wǎng)、醫(yī)療健康、企業(yè)服務(wù)、金融科技、消費(fèi)互聯(lián)網(wǎng)以及教育等領(lǐng)域投資超過了600家公司。經(jīng)緯定位為“積極主動、最懂創(chuàng)業(yè)者，幫忙但不添亂”的投資人，圍繞著被投公司痛點搭建投后增值服務(wù)團(tuán)隊，致力于通過積極的投資后管理和增值服務(wù)來創(chuàng)造價值。

關(guān)于元禾原點

元禾原點是蘇州元禾控股股份有限公司成員企業(yè)，成立于2013年，是一家市場化運(yùn)作的專業(yè)化早中期股權(quán)投資平臺，重點關(guān)注Healthcare和TMT兩大領(lǐng)域內(nèi)初創(chuàng)期和成長期創(chuàng)業(yè)企業(yè)的投資機(jī)會。元禾原點投資風(fēng)格專注早期、偏好技術(shù)，在醫(yī)療健康領(lǐng)域擁有專業(yè)的投資團(tuán)隊、豐富的投資經(jīng)驗和資源積累，并致力于為被投資企業(yè)提供多樣化的增值服務(wù)以實現(xiàn)共贏。投資過的公司包括亞盛醫(yī)藥、基石藥業(yè)、岸邁生物、藥明巨諾、新格元、瑞派醫(yī)療等。