腫瘤不可怕,初次成功治療后的腫瘤復發(fā),才是造成癌癥病人死亡的主要原因之一。而休眠癌細胞的重新激活是導致這一現(xiàn)象的元兇。

“我們知道的是,癌癥復發(fā)可能是因為一些癌細胞逃過了之前的治療,并隱藏在我們的身體中,” 來自威斯達研究所(The Wistar Institute)的 Michela Perego 說,“不幸的是,對于這些癌細胞是何時、如何從休眠狀態(tài)下被重新喚醒問題,我們還知之甚少�！�

為了解答這個難題,Michela Perego 和其他合作者利用肺癌和卵巢癌細胞的休眠模型,發(fā)現(xiàn)了一種由壓力和中性粒細胞介導的休眠癌細胞再激活機制 。

相關論文以 “Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils” 為題,發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》(Science Translational Medicine)上。

(來源:Science Translational Medicine)

癌細胞的 “休眠” 和 “蘇醒”

惡性腫瘤在手術(shù)切除、化療、放療后的復發(fā),是造成癌癥病人死亡的主要原因。不同類型的癌癥復發(fā)率不同,但對于侵襲性惡性腫瘤,如小細胞肺癌來說,復發(fā)往往被描述為 “規(guī)律” 而非 “意外”。

2013 年,一項關于小細胞肺癌的臨床研究顯示,在成功進行手術(shù)后的 26 個月中,42 個病人中只有 24 個沒有出現(xiàn)復發(fā)。研究人員認為,癌癥的復發(fā)是 “躲過” 治療、處于 “休眠” 狀態(tài)的癌細胞重新激活造成的。

癌細胞的擴散發(fā)生在癌癥發(fā)展的初期,擴散的癌細胞能夠在形成新的腫瘤前保持長期的休眠狀態(tài)。癌細胞的休眠狀態(tài)主要包含兩個條件:一是癌細胞數(shù)量穩(wěn)定,即癌細胞的增殖和死亡速度相同;二是癌細胞處于可逆的細胞周期阻滯狀態(tài),細胞分裂暫時減慢或停止。

而且,研究人員還發(fā)現(xiàn),腫瘤休眠似乎是以衰老的形式存在,衰老狀態(tài)的腫瘤細胞能夠更好地逃脫現(xiàn)有的癌癥治療以及隱藏在休眠狀態(tài)中。

但是,與普通細胞完全不同,癌細胞的衰老是可逆的,它不但不代表癌細胞即將被消除,反而有利于癌細胞在生物體中藏匿。衰老的癌細胞代謝水平低,留存時間長,并且能夠激活干細胞特性程序(stemness program),具有更高的致瘤性。

那么,休眠的癌細胞是怎么被 “喚醒” 的呢?這個問題至今仍沒有明確的解答。

此前的研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應能促進腫瘤細胞的生長,并且在炎癥反應中具有重要功能的髓源性細胞(myeloid cell)也是腫瘤微環(huán)境的主要成分。髓源性細胞包括巨噬細胞、樹突狀細胞、多形核中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophils, PMN)和單核細胞。

圖 | 中性粒細胞(來源:AAAS)

在免疫應答反應中,被激活并具有免疫抑制功能的多形核中性粒細胞被稱為多形核髓源抑制細胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC)。PMN-MDSC 被證明與腫瘤形成相關:在病理情況下,PMN-MDSC 受癌細胞發(fā)出的趨化因子刺激,聚集于腫瘤和外周淋巴器官,并產(chǎn)生免疫抑制因子,通過抑制免疫反應 “協(xié)助” 癌細胞逃避免疫攻擊。PMN-MDSC 的聚集是癌癥發(fā)展的標志,并且與腫瘤對癌癥治療產(chǎn)生抗性相關。

因此,研究人員認為,PMN-MDSC 可能是探索休眠癌細胞再激活的出發(fā)點。