2010年是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)分水嶺。在這之前，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)處于仿制藥時(shí)代�！澳７率絼�(chuàng)新”，就是一個(gè)在已有靶點(diǎn)和機(jī)理的基礎(chǔ)上，不侵犯原研藥專利的同時(shí)對(duì)新藥進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾，尋找作用機(jī)制類似、具有新治療效果的藥物的過程。這是中國創(chuàng)新藥第一次進(jìn)化的大環(huán)境，抓手是Fast Follow（快速跟進(jìn)）。

2011年－2020年，是中國創(chuàng)新藥嶄露頭角的時(shí)代。2011年，貝達(dá)藥業(yè)（SZ：300558）的�？颂婺嶙鳛橹袊�最早獲批上市的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，成為醫(yī)藥界的一股新鮮血液。2012年前后，百濟(jì)神州（HK：06160）、信達(dá)生物（HK：01801）、君實(shí)生物（HK：01877）和再鼎醫(yī)藥－SB（HK：09688）等專注創(chuàng)新藥研發(fā)的新一代生物醫(yī)藥公司相繼創(chuàng)立。

下一個(gè)十年，中國醫(yī)藥公司必須有更高的追求，再次進(jìn)化，從Me－too到Best in Class（BIC，同類最優(yōu)）甚至First in Class（FIC，同類第一），才能更好的為社會(huì)和股東創(chuàng)造價(jià)值。

草蛇灰線其實(shí)已經(jīng)顯露，PD－1的醫(yī)保談判定價(jià)只是其一。其二，2021年6月，君實(shí)鼻咽癌研究從上萬份投稿中入選有著“國際腫瘤學(xué)奧斯卡盛典”之稱的ASCO大會(huì)重磅研究摘要（Late－breaking Abstract，LBA）并在全體大會(huì)做口頭報(bào)告，這是一項(xiàng)中國醫(yī)藥界的記錄，為中國醫(yī)藥界做BIC和FIC堅(jiān)定了信心。其三，2021年7月NMPA直屬單位“藥品審評(píng)中心”發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，鼓勵(lì)BIC和FIC新藥的導(dǎo)向不言而喻。

朝著向BIC和FIC進(jìn)化的背景下，如何看待當(dāng)前的創(chuàng)新藥主力軍——新生代生物醫(yī)藥公司？我們認(rèn)為存在3個(gè)預(yù)期差。

01 三重預(yù)期差

【1】宏觀的預(yù)期差

中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)必然會(huì)在全球競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)非常重要地位的趨勢(shì)，其邏輯與中國工業(yè)崛起的邏輯如出一轍。

近50年全球工業(yè)體系發(fā)生了兩次大轉(zhuǎn)移：從美國到日德，再從日德向中國轉(zhuǎn)移，促使產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的核心要素是人力成本優(yōu)勢(shì)——中國的龐大人口規(guī)模之下的技術(shù)工人紅利和工程師紅利。在醫(yī)藥行業(yè)，過去20年中國高校大概培養(yǎng)了520萬和生物制藥相關(guān)的畢業(yè)生，遠(yuǎn)超美國、歐洲國家和印度的總和，這直接帶來新藥研發(fā)的成本優(yōu)勢(shì)。

與此同時(shí)，幅員遼闊和人口規(guī)模龐大也帶來極高的商業(yè)縱深。中國是世界唯一一個(gè)有完整工業(yè)體系的國家，任何產(chǎn)品都能在本土生產(chǎn)，產(chǎn)業(yè)間的協(xié)同進(jìn)一步降低成本，進(jìn)而提高研發(fā)能力。而在醫(yī)藥行業(yè)，最大的規(guī)模效應(yīng)是大數(shù)法則決定了14億人口會(huì)產(chǎn)生更多臨床入組數(shù)據(jù)，商業(yè)空間更高。

所以我們認(rèn)為中國醫(yī)藥企業(yè)在本土磨練出核心競(jìng)爭(zhēng)力之后，會(huì)在海外市場(chǎng)有更大的作為。

【2】行業(yè)的預(yù)期差

拿PD－1舉例，媒體總是愛報(bào)道行業(yè)如何的紅海，這需要區(qū)分來看：對(duì)大部分企業(yè)確實(shí)是紅海，但對(duì)于研發(fā)能力強(qiáng)的公司其實(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上紅海。

原因可以從“廣度”、“深度”和“跨度”三個(gè)維度來解釋：

廣度。PD－1是廣譜的，可以面向絕大多數(shù)瘤種。國內(nèi)藥企在PD－1布局上并不落后于歐美。跨國藥廠更傾向肺癌、皮膚癌等西方高發(fā)病種，而中國人高發(fā)的食管癌、胃癌等病種其在2016年才剛起步，市場(chǎng)才剛剛開始演繹。

深度。PD－1雖然是廣譜的，但在具體的瘤種上有效性還有很大的提升空間。1、達(dá)到“全線貫穿”，包括局部晚期、復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移、一線治療和二／三線的系統(tǒng)治療；2、解決高達(dá)70％的原發(fā)性和獲得性耐藥是免疫治療需要解決的問題，這能進(jìn)一步提高適應(yīng)癥能覆蓋的病人。

跨度。海外還有廣闊的市場(chǎng)，百濟(jì)PD－1海外權(quán)益賣給諾華獲得22億美元，君實(shí)PD－1美國和加拿大權(quán)益賣給Coherus最高11．1億美元，信達(dá)PD－1與禮來的全球戰(zhàn)略合作最高可獲得超10億美元。

【3】公司的預(yù)期差

目前第1梯隊(duì)的創(chuàng)新藥公司——百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物、再鼎醫(yī)藥等——各有特點(diǎn)，我們簡(jiǎn)單的來盤點(diǎn)一下。

百濟(jì)瘋狂上項(xiàng)目，TIGIT靶點(diǎn)進(jìn)度全球前三，這個(gè)項(xiàng)目規(guī)模做的很大，市場(chǎng)相信它能做成，給予了最高的市值和估值。它代表了當(dāng)前市場(chǎng)對(duì)中國創(chuàng)新藥預(yù)期的天花板。

再鼎是License－in模式的代表，從美國生物公司拿開發(fā)權(quán)，然后利用國內(nèi)成熟的CRO和大規(guī)模病患快速推進(jìn)項(xiàng)目，然后藥品上市。這條套利路線被廣泛模仿，預(yù)期差空間有限。

信達(dá)能力比較全面，尤其是其比較開放，跟跨國藥企禮來和羅氏都達(dá)成戰(zhàn)略合作，善于借勢(shì)且執(zhí)行力比較強(qiáng)。四平八穩(wěn)的信達(dá)，最大的預(yù)期差在于能否真正成為一家平臺(tái)型公司。

就君實(shí)生物讓我感覺挺意外的，2021年上半年收入21．1億元，同比增長267．8％。這份半年報(bào)業(yè)績(jī)，收入規(guī)模和增速都超過同屬第一梯隊(duì)的信達(dá)，但在二級(jí)市場(chǎng)上君實(shí)的估值卻要低不少。另外，比財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)更重要的是，君實(shí)披露的管線，BTLA、IL－21、CD39等一干靶點(diǎn)具備不俗的潛力，若后續(xù)的研發(fā)順利，是有機(jī)會(huì)升級(jí)為FIC的。市值與內(nèi)涵價(jià)值不對(duì)等，這是君實(shí)生物最大的預(yù)期差所在。

圖：君實(shí)生物的研發(fā)管線，來源：半年報(bào)

實(shí)質(zhì)上，君實(shí)生物的預(yù)期差，折射著市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥最大的疑惑：BIC和FIC正將成為時(shí)代主流的背景下，在研發(fā)向市場(chǎng)轉(zhuǎn)換的漫長過程中，中國的創(chuàng)新藥公司是否有足夠韌性與內(nèi)功。這個(gè)問題，以君實(shí)生物為樣本，值得深究。

02 第一性原理

和幾位朋友聊了聊，再看了一些投資者對(duì)君實(shí)的評(píng)價(jià)，他們對(duì)于君實(shí)價(jià)值的看低有兩個(gè)核心因素：1、新冠中和抗體遭遇病毒變異的“打擊”；2、銷售能力未成形。

這兩點(diǎn)其實(shí)都不是問題：

關(guān)于第1點(diǎn)——新冠中和抗體遭遇病毒變異的“打擊”，8月29日的君實(shí)生物的公告已有披露：

美國FDA已經(jīng)恢復(fù)了此前暫停的君實(shí)和禮來的新冠雙抗體療法——埃特司韋單抗（禮來從君實(shí)引進(jìn)的產(chǎn)品）＋巴尼韋單抗（禮來和AbCellera合作開發(fā)的產(chǎn)品）。今年6月份之所以暫停這個(gè)療法，是因?yàn)闄z測(cè)到病毒在美國的Gamma突變型及Beta突變型比例超過11％，并呈上升趨勢(shì)。

目前Delta突變型占美國所有已確診COVID－19病例的近96％，而上述聯(lián)合療法對(duì)Alpha突變型、Kappa突變型及Delta突變型病毒均有效。目前此聯(lián)合療法在全球超過12個(gè)國家和地區(qū)廣泛使用。

關(guān)于第2點(diǎn)——君實(shí)的銷售能力未成形的說法。其實(shí)上面已經(jīng)列過的收入規(guī)模和增速已經(jīng)說明問題，還有什么比財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)更直觀嗎？擴(kuò)大專業(yè)銷售隊(duì)伍的規(guī)模當(dāng)然重要，也勢(shì)在必行。但并不是說人數(shù)少就代表公司玩不轉(zhuǎn)銷售。

那么，為什么所謂的君實(shí)銷售隊(duì)伍未成形，但它的收入放量卻能這么直觀呢？套用互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的說法是——產(chǎn)品為王，米哈游的《原神》不進(jìn)一些Android應(yīng)用商店也照樣火爆。君實(shí)仿佛有一種魔力，總能以最快的時(shí)間研發(fā)出效果突出的產(chǎn)品。

不妨來看一下君實(shí)生物的里程碑：

在國內(nèi)。特瑞普利單抗是首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)PD－1，包括黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌三個(gè)適應(yīng)癥上市。

在美國。特瑞普利單抗是首個(gè)在FDA申報(bào)的國產(chǎn)PD－1品種，鼻咽癌和軟組織肉瘤適應(yīng)癥獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，其中鼻咽癌適應(yīng)癥獲FDA突破性療法。

在全球。新冠中和抗體為國內(nèi)首個(gè)獲得FDA EUA授權(quán)的生物藥物，與禮來的聯(lián)合療法已獲美國政府價(jià)值2．1億美元的10萬劑訂單。

在學(xué)術(shù)界。君實(shí)PD－1適應(yīng)癥鼻咽癌研究從上萬份投稿中入選有著“國際腫瘤學(xué)奧斯卡盛典”之稱的ASCO大會(huì)重磅研究摘要（Late－breaking Abstract，LBA）并在全體大會(huì)做口頭報(bào)告，這是一項(xiàng)中國醫(yī)藥界的記錄。

圖：徐瑞華教授在2021年ASCO年會(huì)plenary session發(fā)言，來源：網(wǎng)絡(luò)

君實(shí)生物取得各種里程碑的背后，是頗具特色的產(chǎn)品邏輯，對(duì)應(yīng)上文所述行業(yè)預(yù)期差中的“廣度”和“深度”：

在定位上，其PD－1產(chǎn)品特瑞普利單抗發(fā)力臨床急需、國人高發(fā)的瘤種，制定了“小適應(yīng)癥＋大適應(yīng)癥”齊頭并進(jìn)的臨床策略，在中、美等多國開了超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究，所以有了鼻咽癌管線的脫穎而出，這是其“廣度”。

與此同時(shí)，君實(shí)生物以藥物和疾病機(jī)制為科學(xué)基礎(chǔ)，尋找能與PD－1產(chǎn)生很好互補(bǔ)作用的藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)“松剎車”、“踩油門”、“潤滑油”的配合，不斷提升腫瘤免疫治療的療效。

目前，以特瑞普利單抗作為Backbone藥物（基石類藥物），君實(shí)生物嘗試聯(lián)合用藥合作的外部新藥和企業(yè)超過30家，自研和引進(jìn)許多具有和PD－1有協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)的管線，從而形成“骨架血液”：

比如自研的全球首個(gè)進(jìn)入臨床的抗腫瘤BTLA單抗，在美國開展的I期研究中顯示出了很明確的抑制T細(xì)胞功能作用，與PD－1具有互補(bǔ)作用。TIGIT、CD112R產(chǎn)品也是類似，還有用于腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)的IL－21、CD39，以及ADC和小核酸藥物等等，最新披露的44項(xiàng)管線亮點(diǎn)頗多。

比如聯(lián)合阿昔替尼一線治療黏膜黑色素瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得FDA批準(zhǔn)直接展開III期臨床研究，比如聯(lián)合紫杉醇╱順鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的sNDA獲得NMPA受理。

除了采用聯(lián)合用藥提升腫瘤免疫的效果，君實(shí)還將其腫瘤免疫產(chǎn)品從后線治療晚期患者群體，擴(kuò)展到一線，再往前到圍手術(shù)期的輔助／新輔助治療，進(jìn)度在國內(nèi)領(lǐng)先，這是其“深度”。

天下武功唯快不破，只要能快速做出好產(chǎn)品，銷售團(tuán)隊(duì)一時(shí)比不上第1梯隊(duì)的公司，其實(shí)也不是什么大問題。畢竟，對(duì)于創(chuàng)新藥公司來說，人們的生命和健康是其永恒追逐的“第一性原理”，更快更好的開發(fā)新藥，則是對(duì)第一性原理最好的詮釋。

我們認(rèn)為市場(chǎng)更應(yīng)該關(guān)注的是，君實(shí)是怎么做到又快又好產(chǎn)出，這一鮮明的特點(diǎn)是否能持續(xù)？

03 借假修真

要回到君實(shí)生物的“快”，我們認(rèn)為應(yīng)該跳出這家公司，功夫都在詩外，從整個(gè)中國醫(yī)藥研發(fā)的核心能力著眼。當(dāng)一家著力打磨全行業(yè)都欠缺的能力時(shí)，它沒法不快。

醫(yī)藥研發(fā)可簡(jiǎn)單劃分為三部分：1基礎(chǔ)研究，2轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，3臨床研究。

中國基礎(chǔ)研究能力不弱，2004年－2020年中國發(fā)表CNS論文（《細(xì)胞》、《自然》及《科學(xué)》三大頂級(jí)科學(xué)期刊）數(shù)量從4篇增長到150多篇。中國的臨床研究能力也不弱，臨床頂級(jí)PI（Principal investigator）＋中國龐大的患者群體，在全球范圍內(nèi)都是重要的存在。

但基礎(chǔ)研究和臨床研究之間存在死亡峽谷，需要轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（通常指從靶標(biāo)確立到人體概念驗(yàn)證的IIa期臨床階段）去連接它們形成“飛輪效應(yīng)”——根據(jù)臨床現(xiàn)象反饋給基礎(chǔ)研究，根據(jù)基礎(chǔ)研究再進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證，在驗(yàn)證假設(shè)的閉環(huán)中不斷提高，找到更好地解決方案。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是中國醫(yī)藥界最大的短板，不把這一研究機(jī)制做實(shí)做透，想要又快有好的做出BIC和FIC新藥是不可能的。即使強(qiáng)行做出來了，也是不被外界認(rèn)可的產(chǎn)物。比如溶瘤病毒療法“安柯瑞”，也是FIC。如果效果真的好，必定會(huì)有大批藥企來Fast Follow，而不是門可羅雀。

君實(shí)生物是怎么提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力的呢？

1）重視程度。君實(shí)招股書里寫道：“我們旨在通過源頭創(chuàng)新來開發(fā)首創(chuàng)（First in class）或同類最優(yōu)（Best in class）的藥物，并成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的先鋒。”明確的把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為重點(diǎn)，這在其他第1梯隊(duì)的創(chuàng)新藥公司的招股書里是看不到的。

2）資本開支。君實(shí)招股書里寫道：“2018年及2019年的資本開支將主要用于為興建生產(chǎn)基地及成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心”。2021年6月舉行的股東大會(huì)上，君實(shí)生物董事長熊俊提到，“公司正在蘇州籌建一個(gè)研究型醫(yī)院，計(jì)劃將它打造為一個(gè)能夠支撐君實(shí)生物長期發(fā)展的醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)化平臺(tái)”。

3）負(fù)責(zé)人能力。君實(shí)生物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人是姚盛（高級(jí)副總裁），在網(wǎng)上查到他的資料：2004年－2010年曾師從耶魯大學(xué)的陳列平教授在梅奧醫(yī)學(xué)院、約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院和耶魯大學(xué)人類和轉(zhuǎn)化免疫學(xué)系工作，是陳教授最優(yōu)秀和最喜歡的學(xué)生之一。而這個(gè)陳教授是PD－1藥物的臨床開發(fā)策略和理論基礎(chǔ)奠基人，是既懂基礎(chǔ)研究又懂臨床研究的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)家，姚盛有師承，那么君實(shí)生物的PD－1取得各種里程碑就很合理了。

4）細(xì)節(jié)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心課題之一是對(duì)生物標(biāo)志物的研究，君實(shí)生物做臨床研究的過程中很多關(guān)于生物標(biāo)志物細(xì)節(jié)。比如Ⅲ期臨床設(shè)計(jì)中納入了全外顯子（WES）和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA－Sequence）同行很少有這么干的，需要在前期取大量的腫瘤樣本用于生物標(biāo)記物分析。這會(huì)給入組帶來一定難度，但從長遠(yuǎn)來看Ⅲ期臨床基本不會(huì)重復(fù)做，收集病人、尤其是無效人群信息，是非常難得的尋找耐藥機(jī)制的機(jī)會(huì)。

君實(shí)生物打造轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，然后以產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的方式合作基礎(chǔ)研究機(jī)構(gòu)（與中國科學(xué)院微生物所合作新冠中和抗體）和臨床研究機(jī)構(gòu)（與中山大學(xué)腫瘤防治中心院長徐瑞華教授合作特瑞普利單抗的鼻咽癌適應(yīng)癥），管線推進(jìn)自然進(jìn)展順利。

對(duì)君實(shí)生物來說，從長期看，PD－1和新冠中和抗體雖然表現(xiàn)都不錯(cuò)，但這不是根本。好也罷，壞也罷，醫(yī)保談判降價(jià)也罷，美國暫停君實(shí)和禮來的新冠中和抗體也罷，都只是浮云。重要的是通過這些終將在技術(shù)進(jìn)步過程中消弭的“假”，來修得“真”：磨練出一只轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“鐵軍”。

為此它可以不在意大多數(shù)藥企在意的——假如COVID－2019像SARS一樣幾個(gè)月就退潮，新冠中和抗體的研究短期內(nèi)就血本無歸了。也可以在研制新冠中和抗體的過程中，加大投入的方式把抗體正常報(bào)臨床的18個(gè)月時(shí)長，縮減到4個(gè)月。

這個(gè)借假修真的內(nèi)核，會(huì)帶來“沿途下蛋”的結(jié)果（不斷的涌現(xiàn)出新冠中和抗體這樣的產(chǎn)品），也會(huì)帶來企業(yè)加速度實(shí)現(xiàn)核心能力升級(jí)的結(jié)果，這是屬于君實(shí)生物的最大的預(yù)期差，也是回應(yīng)市場(chǎng)對(duì)當(dāng)前中國創(chuàng)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)換能力疑惑的核心路徑。