CCR4

CCR4除了是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要趨化因子受體，還在幾種T細(xì)胞惡性腫瘤中過表達(dá)�？笴CR4抗體Mogamulizumab最初用于治療難治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治療復(fù)發(fā)性成人T細(xì)胞白血病，并在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的III期臨床試驗(yàn)中成功提高了無進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量。

Mogamulizumab是一種人源化單克隆抗體，具有一個(gè)去巖藻糖基化的Fc區(qū)域，以增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，能夠通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞消除。

兩項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)表明，Mogamulizumab可單獨(dú)或與抗PD－1抗體Nivolumab聯(lián)合安全用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。目前，還有一些其他的CCR4療法正在開發(fā)中，包括抗CCR4 CAR－T細(xì)胞，已證明其對幾種T細(xì)胞惡性腫瘤有效，以及小分子CCR4拮抗劑，能夠通過防止Treg誘導(dǎo)提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化單克隆抗體leronlimab和小分子CCR5抑制劑maraviroc和vicriviroc在幾種惡性腫瘤中均顯示出有希望的結(jié)果。這三種藥物均能阻斷免疫缺陷小鼠體內(nèi)人乳腺癌異種移植物的轉(zhuǎn)移，并能增強(qiáng)DNA損傷化療藥物對細(xì)胞的殺傷作用。Maraviroc和vicriviroc還能夠在前列腺癌小鼠模型中減少全身、骨骼和大腦中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而Maraviroc在結(jié)直腸癌模型中限制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致腫瘤生長減少。

此外，maraviroc在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（MARACON）中顯示了有希望的結(jié)果，該試驗(yàn)降低了對標(biāo)準(zhǔn)化療無效的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞生長，而另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別評估了Pembrolizumab與maraviroc或Vicriviroc對難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的聯(lián)合抑制作用，結(jié)果顯示，延長了疾病穩(wěn)定時(shí)間，生存率高于預(yù)期。目前正在對CCR5＋轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)，以評估CCR5拮抗劑與其它藥物的組合。

CCR7

CCR7中和療法在許多臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。在前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌模型中，通過siRNA或miRNA沉默CCR7基因表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和腫瘤生長減少�？笴CR7單克隆抗體在T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病異種移植小鼠模型中顯示出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并減少或避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的能力，而單鏈抗CCR7抗體在體外模型中成功阻止T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞通過血腦屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs軸是一個(gè)重要的趨化因子，CXCR2–CXCLs軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制很多，但最顯著的是與中性粒細(xì)胞募集到TME和促進(jìn)血管生成有關(guān)。

CXCR2的中和在各種臨床前癌癥模型中顯示出了有希望的結(jié)果，通常作為聯(lián)合治療的一部分來規(guī)避化療耐藥性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制劑Navarixin與MAPK抑制具有協(xié)同作用，而抑制劑SB225002改善了卵巢腫瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治療。CXCR1和CXCR2抑制劑Reparixin與5－氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)，也能夠改善胃癌模型中的腫瘤細(xì)胞凋亡并減少腫瘤體積。AZ13381758是一種CXCR2的小分子抑制劑，與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)，能夠減少胰腺導(dǎo)管腺癌模型的轉(zhuǎn)移并顯著延長壽命。

目前，七種CXCR2抑制劑正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，其中四種用于治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。其中包括用于治療前列腺癌（2期）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1b／2期）和胰腺導(dǎo)管癌（1b／2期）的AZD5069／AZD9150；Reparixin用于治療乳腺癌（2期）；Navarixin用于治療前列腺癌和非小細(xì)胞癌（2期）；SX－682用于治療III期和IV期黑色素瘤（1期）。

CXCR4

鑒于CXCR4與多種惡性腫瘤的生長和擴(kuò)散具有無可爭議的臨床相關(guān)性，在過去十年中，已經(jīng)開發(fā)出許多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗劑。

CXCR4拮抗劑，如AMD3100和AMD3465，通過介導(dǎo)來自骨髓環(huán)境的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)了傳統(tǒng)療法的臨床療效。復(fù)發(fā)性AML患者的I／II期研究（NCT00512252）提供的數(shù)據(jù)顯示，CXCR4／CXCL12軸阻斷的體內(nèi)療效與令人鼓舞的緩解率之間的相關(guān)性。

人源化CXCR4抗體PF－06747143在包括NHL、AML和MM在內(nèi)的多種血液腫瘤模型中顯示出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期試驗(yàn)（NCT02954653），評估其安全性和耐受性，但由于主辦方的原因，該試驗(yàn)不幸終止。最近，另一種抗CXCR4抗體ulocuplumab（BMS－936564）的Ib／II期試驗(yàn)（NCT01359657）證實(shí)，阻斷CXCR4–CXCL12軸是安全的，并且與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性／難治性骨髓瘤患者具有較高的應(yīng)答率。

CXCR4抑制劑在實(shí)體瘤中也被證明具有重要的抗癌潛力。目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估CXCR4拮抗劑對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床益處。一項(xiàng)I／II期試驗(yàn)（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治療后的副作用和最佳劑量，結(jié)果顯示，plerixafor未觀察到劑量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介導(dǎo)的血管生成，增強(qiáng)了放射治療的效果。

除腦腫瘤外，AMD3465還能夠預(yù)防體內(nèi)乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移，而新型環(huán)肽CXCR4拮抗劑LY2510924在各種實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。LY2510924在一期試驗(yàn)（NCT02737072）中進(jìn)行試驗(yàn)，耐受性良好。對于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗劑balixafortide作為單一療法以及與其他藥物聯(lián)合使用的I期試驗(yàn)（NCT01837095）取得了有希望的初步結(jié)果。

值得注意的是，CXCR4抑制也被證明能促進(jìn)強(qiáng)烈的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。卵巢癌臨床前模型中的CXCR4阻斷能顯著增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使AMD3100治療的小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢。BPRCX807是一種選擇性和有效的CXCR4拮抗劑，最近在肝細(xì)胞癌小鼠模型的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中顯示了良好的效果。

小結(jié)

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)内呄蛐缘募?xì)胞因子。鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮著的多方面作用，趨化因子網(wǎng)絡(luò)已成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)。

趨化因子受體及其配體之間存在非常復(fù)雜的相互作用，為了引入新一代基于趨化因子調(diào)節(jié)的免疫腫瘤治療策略，迫切需要深入了解腫瘤微環(huán)境生物學(xué)以及更好的預(yù)測性臨床模型。

盡管面臨挑戰(zhàn)，大量針對不同趨化因子信號通路的趨化因子受體抑制劑目前正在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估，并且與常規(guī)化療或免疫檢查點(diǎn)療法結(jié)合使用時(shí)，顯示出有希望的結(jié)果。因此，可以預(yù)測，在不久的將來，趨化因子受體抑制劑將用于調(diào)節(jié)TME的組成并優(yōu)化患者的免疫反應(yīng)，為腫瘤患者帶來希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Chemokine－Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy． Int J Mol Sci． 2021 Sep； 22（18）： 9804．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中的趨化因子