聲明：本文為火石創(chuàng)造原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，網(wǎng)站、公眾號(hào)等轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)

基因載體（vector） 的作用是運(yùn)載目的基因進(jìn)人宿主細(xì)胞，使之能得到復(fù)制和進(jìn)行表達(dá)。也就是說，離開染色體的外源DNA 不能復(fù)制，而插入到復(fù)制子（replicon） DNA 的外源DNA 可作為復(fù)制子的一部分在受體菌中進(jìn)行復(fù)制，這種復(fù)制子就是外源基因的載體，主要應(yīng)用于細(xì)胞與基因治療（CGT）、生物科研、生物制藥、轉(zhuǎn)基因食品等領(lǐng)域，是分子生物學(xué)科尖端技術(shù)。

在基因和細(xì)胞治療中，使用的載體可以分為病毒載體和非病毒載體；迄今為止，大多數(shù)基因療法利用病毒載體來傳遞目標(biāo)基因。據(jù)Samantha L．Ginn綜述文章的統(tǒng)計(jì)，在1989－2017年間基因治療的所有臨床試驗(yàn)中，使用病毒載體的臨床占總數(shù)的67．3％。

按照載體導(dǎo)入的宿主細(xì)胞類型分類，基因載體主要分為病毒載體和非病毒載體。

表1 常用的病毒載體與非病毒載體

來源：《An Analysis Of The Gene Therapy Viral Vector Landscape》

病毒載體和非病毒載體各有優(yōu)劣，可用于不同目的基因的的遞送。病毒載體具備轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高、靶向特異性的優(yōu)勢(shì)，但也存在插入性致瘤風(fēng)險(xiǎn)、免疫原性高等安全性問題。非病毒載體具有低免疫原型、低成本、易規(guī)�；�生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，但轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞毒性、靶向性等問題還有待解決。

01

病毒載體現(xiàn)狀

病毒載體是目前臨床試驗(yàn)中使用最為廣泛的一類載體。它可作為最終產(chǎn)品將目的基因注入體內(nèi)達(dá)到吸料效果，也可以作為中間載體，在體外將目的基因轉(zhuǎn)染整合至目標(biāo)細(xì)胞中并制成細(xì)胞產(chǎn)品后會(huì)輸。此外，非病毒基因編輯技術(shù)也大量依賴病毒作為運(yùn)送基因編輯配件的載體。同時(shí)病毒載體也是細(xì)胞與基因治療（CGT）的重要物料，期生產(chǎn)制備是CGT藥物商業(yè)化的核心，而伴隨著細(xì)胞治療和基因治療的高速發(fā)展，病毒載體生產(chǎn)行業(yè)正在迎來重大利好。

2015－2020年CGT行業(yè)臨床試驗(yàn)數(shù)量復(fù)合年均增長(zhǎng)率超60％。2021年，全球CGT基因載體市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到102．53億美元，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到319．39億美元，符合年增長(zhǎng)率達(dá)25．52％。從區(qū)域看，全球CGT行業(yè)處于發(fā)展初期，但歐美地區(qū)發(fā)展較早，發(fā)展相對(duì)成熟，市場(chǎng)規(guī)模也更大。2021年，歐美地區(qū)市場(chǎng)規(guī)模占全球近八成份額，達(dá)81．03億美元。中國(guó)基因載體市場(chǎng)為12．41億美元，全球市場(chǎng)占比僅12．10％

圖1 全球各個(gè)區(qū)域細(xì)胞與基因治療基因載體市場(chǎng)規(guī)模（億美元）

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

相對(duì)于歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)基因載體發(fā)展起步較晚，行業(yè)整體規(guī)模較小，但處于快速成長(zhǎng)期。由于CGT藥物全球商業(yè)化進(jìn)程持續(xù)加快，在研CGT臨床試驗(yàn)項(xiàng)目達(dá)2000項(xiàng)左右。在技術(shù)、資本、政策等多方面因素影響下，全球CGT行業(yè)快速升溫，大量CGT藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年期呈指數(shù)型增長(zhǎng)。截止至2020年底，全球累計(jì)在研CGT臨床試驗(yàn)超1300項(xiàng)，到2022年第二季度臨床試驗(yàn)數(shù)已超2000項(xiàng)。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球CAR－T治療市場(chǎng)從2017年的0．1億美元增長(zhǎng)到2020年的11億美元，預(yù)計(jì)未來幾年將加速增長(zhǎng)。隨著CAR－T藥物上市的數(shù)量和適應(yīng)癥的增加，預(yù)計(jì)2030年市場(chǎng)將進(jìn)一步增長(zhǎng)至218億美元。

圖2 全球CAR－T細(xì)胞治療的市場(chǎng)規(guī)模

來源：弗若斯特沙利文

圖4 細(xì)胞治療與基因治療發(fā)展階段

來源：弗若斯特沙利文

02

病毒載體發(fā)展趨

病毒載體的生產(chǎn)是細(xì)胞與基因治療CDMO市場(chǎng)最核心的細(xì)分領(lǐng)域之一。根據(jù)相關(guān)報(bào)告，病毒載體的生產(chǎn)成本占CGT研發(fā)投入總費(fèi)用的1／3以上。隨著市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新和優(yōu)化的需求持續(xù)增加，促使基因治療和細(xì)胞治療的分工更為細(xì)化，推動(dòng)CRO和CDMO為藥企和科研機(jī)構(gòu)提供更為專業(yè)的服務(wù)，從而以降低研發(fā)成本。

CGT公司以創(chuàng)業(yè)型企業(yè)為主，與基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化聯(lián)系緊密，依賴CDMO提供產(chǎn)業(yè)化服務(wù)。根據(jù)ARM報(bào)告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球約500CGT公司中八成為初創(chuàng)公司。CGT初創(chuàng)新藥企業(yè)在藥物開發(fā)、臨床申報(bào)至商業(yè)化生產(chǎn)過程中，由于受到工藝開發(fā)能力、GMP生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、臨床申報(bào)相關(guān)法規(guī)知識(shí)的限制，更多依賴專業(yè)的CRO和CDMO。據(jù)和元生物招股書的數(shù)據(jù)，基因治療外包滲透率超過65％，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35％。

圖5 全球病毒載體生產(chǎn)廠商地區(qū)分布

來源：EvaluatePharma

病毒載體外包率遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)生物制劑，而下游產(chǎn)品型企業(yè)往往需要較長(zhǎng)的等待期。根據(jù)相關(guān)報(bào)告，企業(yè)委托相關(guān)CDMO企業(yè)生產(chǎn)平均需要等待16個(gè)月，在部分情況下等待期可能長(zhǎng)達(dá)兩年之久。與此同時(shí)，病毒載體生產(chǎn)需要預(yù)留定金這在CDMO行業(yè)罕見的行為也凸顯出其供不應(yīng)求的狀態(tài)。Catalent 和 Thermo Fisher 都有在產(chǎn)能還沒釋放時(shí)收到客戶提前支付的產(chǎn)能預(yù)留定金的情況，這在傳統(tǒng)的 CDMO 行業(yè)中是從未存在過的，也表明該領(lǐng)域存在較大的產(chǎn)能空缺。

當(dāng)前在CGT領(lǐng)域使用最廣泛的是腺相關(guān)病毒和慢病毒，其中AAV常用于基因治療，LV常用于細(xì)胞治療。AAV進(jìn)入細(xì)胞的過程依賴于細(xì)胞表面糖基化受體識(shí)別AAV衣殼蛋白，因此AAV衣殼蛋白決定了其組織靶向的特異性。通過修飾、突變AAV的衣殼蛋白序列產(chǎn)生新的組織傾向的AAV血清型，目前已發(fā)現(xiàn)AAV有13種亞型近200多種變型，每一種都具有不同的組織趨向性，可靶向不同的組織。LV具有高表達(dá)效率和長(zhǎng)表達(dá)時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)強(qiáng)嗜性，能整合斤非分裂細(xì)胞和分裂細(xì)胞，在適應(yīng)癥的拓展上更具優(yōu)勢(shì)。

圖6 AAV與LV對(duì)比

來源：《An Analysis Of The Gene Therapy Viral Vector Landscape》

病毒載體的制備是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，難度極高，切制備周期長(zhǎng)。這直接導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)病毒載體的GMP產(chǎn)能接近瓶頸，同時(shí)也是阻礙整個(gè)基因治療行業(yè)發(fā)展的主要障礙。

圖7 病毒載體的生產(chǎn)工藝

來源：藥明生物官網(wǎng)

CGT以治療載體為核心，工藝開發(fā)和質(zhì)控難度大，對(duì)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制是關(guān)鍵。CGT生產(chǎn)過程復(fù)雜，涉及質(zhì)粒轉(zhuǎn)染和純化、生產(chǎn)細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染、病毒純化等多個(gè)環(huán)節(jié)的工藝開發(fā)和質(zhì)控方法開發(fā)，容錯(cuò)率低，對(duì)于過程控制的要求非常嚴(yán)苛，整體難度較大。因此，針對(duì)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制是CGT的核心開發(fā)內(nèi)容，也是細(xì)胞與基因治療 CDMO企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的主要所在。目前，全球領(lǐng)先的CGT新藥公司的核心技術(shù)包括腺相關(guān)病毒載體技術(shù)、T細(xì)胞治療技術(shù)、溶瘤病毒技術(shù)等，治療領(lǐng)域集中于各類罕見疾病和腫瘤。而國(guó)內(nèi)CGT新藥公司主要專注于CAR－T、TCR－T等免疫細(xì)胞產(chǎn)品，以及基因修飾溶瘤病毒產(chǎn)品的研發(fā)，治療領(lǐng)域?yàn)檠�液瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體瘤等。

表2 國(guó)內(nèi)外主要細(xì)胞與基因治療藥物研發(fā)公司

來源：和元生物招股書

03

病毒載體發(fā)展趨勢(shì)

病毒載體的創(chuàng)新是CGT行業(yè)發(fā)展的重要推動(dòng)力之一。未來病毒載體行業(yè)的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)主要集中在以下幾個(gè)方便：

（1）現(xiàn)有病毒載體的優(yōu)化和升級(jí)，提高現(xiàn)有病毒載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、靶向特異性、安全性、目的基因的穩(wěn)定表達(dá)和包裝容量，同時(shí)降低免疫原性。

（2）新型病毒載體的開發(fā)，如無細(xì)胞毒性、目的基因釋放速度可控、持續(xù)表達(dá)及具備靶向特異性的新型病毒載體。

（3）商業(yè)化生產(chǎn)工藝的突破，如開發(fā)新的病毒包裝體系、提升細(xì)胞培養(yǎng)密度、降低空殼率等。“穩(wěn)定轉(zhuǎn)染＋懸浮培養(yǎng)”工藝或?qū)⒊蔀槲磥碇髁髭厔?shì)。

—END—

 作者 ｜ 火石創(chuàng)造 倪建曉  審核 ｜ 火石創(chuàng)造 馮雷 殷莉

       原文標(biāo)題 : 重大利好！病毒載體行業(yè)前景分析